Bioinformatic analysis of bladder cancer progression pathways

• Auteur / Autrice : Eric Letouzé
• Direction : Frédéric Guyon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Analyse de génomes et modélisation moléculaire
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biologie informatique

Algorithmes

Tumeurs de la vessie urinaire

Cartographie chromosomique

Aberrations des chromosomes

Séquençage par oligonucléotides en batterie

Résumé

Comprendre la série d'altérations qui sous-tend le développement du cancer est important, pour déterminer les gènes impliqués dans les étapes cruciales de cette progression, pouvoir mieux prédire le pronostic de chaque patient, et déterminer le traitement le plus approprié à chaque cas. Les aberrations chromosomiques, en modifiant le nombre de copies, donc le niveau d'expression des gènes, jouent ainsi un rôle actif dans la tumorigenèse. Des outils récents, les puces CGH et les puces SNP, permettent la détection pangénomique de ces altérations. Dans ce manuscript, j'ai tenté de reconstituer la séquence d'aberrations chromosomiques au cours du développement du cancer de la vessie, en suivant 3 approches. Premièrement, j'ai utilisé les techniques existantes pour extraire des motifs généraux d'aberrations chromosomiques à partir des profils CGH au sein d'un jeu de données de 78 tumeurs de vessie indépendantes. J'ai ensuite proposé un algorithme, TuMult, pour reconstruire automatiquement la filiation des tumeurs, et la séquence d'aberrations chromosomiques au cours du cancer, à partir de l'analyse de plusieurs échantillons d'un même patient. Appliqué à des données réelles de cancers de vessie, de sein, et de cancers de la prostate métastasés, TuMult a permis d'obtenir des résultats intéressants sur l'ordre d'apparition des événements au sein de chaque cancer et les événements clés de la progression tumorale. Finalement, j'ai évalué la possibilité d'utiliser l'hétérogénéité intra-tumorale pour reconstruire la séquence des événements à l'origine d'un cancer en analysant plusieurs prélèvements au sein d'une même tumeur.

Unraveling the successive alterations driving carcinogenesis is a major challenge in cancer research, as it would enable a better predication of prognosis, and the identification of genes implicated in crucial steps of cancer progression. Chromosome aberrations alter the quantity of DNA hence the expression levels of genes, and have been shown to play an important role in tumorigenesis. Moreover, cost-efficient techniques, such as array-CGH or SNP arrays, enable the genome-wide detection of these features. In the present manuscript, I tried to unravel the sequence of copy number alterations underlying bladder cancer progression, following 3 different approaches. First, I used existing methods to extract general features of cancer progression from a CGH data set of 78 independent bladder tumors. Second, I proposed an algorithm, TuMult. To automatically reconstruct the tumor lineage, together with the sequence of copy number alterations, from the analysis of several samples from a same patient. The performance of TuMult was validated through the analysis of simulated data of tumor progression. When applied to experimental data sets of bladder, breast, and metatstatic prostate cancers, TuMult proved valuable in identifying chromosome events occurring at crucial steps in cancer progression. Finally, I investigated the opportunity to take advantage of intra-tumor heterogeneity to reconstruct the sequence of events underlying tumor development from the analysis of distinct samples within a single tumor.