Modulation de la réponse lymphocytaire dans la physiopathologie de l'athérosclérose expérimentale

par Olivier Herbin

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de Ziad Mallat.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .

mots clés

• Lymphocytes B
• Athérosclérose
• Déplétion lymphocytaire
• Lymphocytes T
• Récepteurs aux lipoprotéines LDL

Résumé

Les divers progrès réalisés dans la physiopathologie de l'athérosclérose ont souligné le rôle central de Tinflammation à toutes les étapes du développement de la maladie vasculaire. De nombreux types cellulaires participent au développement et à la rupture des plaques d'athérosclérose, comme les monocytes/macrophages et les lymphocytes T CD4+. Une sous population lymphocytaire T, appelée T régulatrice, a été identifiée comme athéro-protéctrice. En effet, elle diminue le développement des plaques d'athérosclérose et induit un phénotype lésionnel plus stable. Au cours de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à cette population T régulatrice. Dans un premier travail nous avons montré que la leptine, une adipokine, altère la fonction T régulatrice et que cet effet est capable, à lui seul, d'accélérer le développement de l'athérosclérose. Dans une approche plus appliquée, nous avons réussi à expandre in vivo la population T régulatrice naturelle grâce à l'administration de peptides dérivés de la protéine apoBlOO. Un tel traitement a alors permis de réduire le développement de l'athérosclérose chez la souris. A l'inverse, des lymphocytes T, les lymphocytes B étaient considérés comme anti-athérogènes. En effet, les différents travaux, essentiellement basés sur leur propriété humorale, montrent que les anticorps naturels anti-LDL oxydées limitent le développement des plaques d'athérosclérose. Pour la première fois, en utilisant un anticorps monoclonal deplétant les lymphocytes B chez des souris sensibles à l'athérosclérose, nous avons montré que les lymphocytes B favorisent le développement de la maladie en stimulant les réponses cellulaires adaptatives T-dépendantes.

Titre traduit

Modulation of lymphocyte responses in the physiology of experimental atherosclerosis

Résumé

Atherosclerosis is an inflammatory disease of the arterial wall. Several cell types, like monocytes/macrophages and T lymphocytes are involved in atherosclerosis development and plaque rupture. Also, a sub-population of T cells, called regulatory T cells has shown a protective effect on atherosclerosis. Indeed, these cells limit plaque development and induce a more stable phenotype. My thesis was mainly focussed on this population in atherosclerosis. In a first study, we showed that leptin, an adipokin, inhibits regulatory T cells, which alone increases atherosclerosis development. In another study, we were able to expand in vivo the population of natural regulatory T cells by administration of apoBlOO derived peptides. This treatment resulted in a decrease of atherosclerosis development and progression in mice. Inversely to the T cells, B lymphocytes were considered as anti-atherogenic. Indeed, different studies, based on the humoral immunity, showed that antibodies anti-oxidized LDL limit the development of atherosclerosis. For the first time, using a monoclonal antibody that depletes B cells in atherosclerosis prone mice, we highlight the pro-atherogenic role of B cells induced by stimulation of T cell- dependent responses.