Approche translationnelle génétique, moléculaire et pharmacologique de la thrombose coronaire

par Johanne Silvain

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de Jean-Philippe Collet.

Soutenue en 2010

à Paris 7 .

mots clés

• Thrombose coronarienne
• Agrégation plaquettaire
• Infarctus du myocarde
• Relation dose-effet des médicaments
• Énoxaparine -- administration et posologie
• Tests de coagulation sanguine

Résumé

La thrombose coronaire, un phénomène de coagulation pourtant physiologique, va entraîner, de part la brutalité de son apparition dans un espace confinée -l'artère coronaire- une anoxie aiguë et des dommages myocardiques irréversibles dont les conséquences à court et à long terme peuvent être catastrophiques en terme de morbi-mortalité. Parmi les cinq « projets clinico-biologiques » présentés ici, le premier est la première observation ex-vivo chez l'homme de la dynamique de composition du thrombus responsable de l'occlusion intracoronaire lors d'un infarctus du myocarde. Le second, est un projet princeps démontrant qu'il existe un impact de la transfusion de globule rouge sur la réactivité plaquettaire et apporte des réponses quand à la physiopathologie de l'effet délétère rapporté associé à cette thérapeutique. Le troisième est une étude génétique sur les déterminants de l'architecture et la fonction du réseau de fibrine composant le thrombus et valide le concept de l'existence d'une résistance pharmacogénétique à la fibrinolyse chez certains patients. La quatrième étude est une étude pharmacologique concernant la variabilité de la réponse au traitement par le clopidogrel et démontre l'utilité de l'augmentation de la dose afin de surmonter la mauvaise réponse de certain patients et d'améliorer leur pronostic. Enfin, la cinquième étude porte sur la validation d'un test biologique rapide de mesure de l'activité anticoagulante obtenue par l’énoxaparine dans le but d'optimiser et d'individualiser la prise en charge des patients devant subir une revascularisation par angioplastie percutanée des artères coronaires occluses par une thrombose.

Titre traduit

Translation studies with focus on genetic, molecular and pharmacological approach of coronary thrombosis

Résumé

Coronary thrombosis, a coagulation phenomenon yet physiological, lead, because of the brutality of his appearance in a confined space -the coronary artery- to an acute anoxia and irreversible myocardial damage whose consequences in the short and long term can be catastrophic in terms of morbidity and mortality. Among the five "clinico-biological projects" presented here, the first observation is the first ex-vivo study in human of the dynamics of composition of the thrombus responsible for the occlusion during intracoronary myocardial infarction. The second project is a princeps study demonstrating that there is an impact of red blood cells transfusion on platelet reactivity and provides answers on the pathophysiology of the reported harmful effects associated with this therapy. The third is a study on genetic determinants of the architecture and fonction of the network of fibrin, a major component of the thrombus and validates the concept of the existence of pharmacogenetic résistance to fibrinolysis in some patients. The fourth study is a pharmacological study on the variability of response to treatment by clopidogrel and demonstrates the usefulness of increasing the dose to overcome the poor response of some patients and improve their prognosis. Finally, the fifth study concerns the validation of a rapid biological test for measuring the anticoagulant activity obtained with enoxaparin in order to optimize and individualize the care of patients undergoing percutaneous revascularization with angioplasty of occluded coronary arteries.