Remaniements du gène NUP98 dans les hémopathies malignes humaines

Rearrangements of NUP98 in human malignant hemopathies

• Auteur / Autrice : Arnaud Petit
• Direction : Serge-Pierrick Romana
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Translocation génétique

Réarrangement des gènes

Caryotypage

Fusion de gènes

Tumeurs hématologiques

Leucémie aigüe

Résumé

Les hémopathies malignes humaines sont associées à des remaniements chromosomiques récurrents. NUP98 est un gène à multipartenaires, remanié de manière récurrente dans les hémopathies malignes. Il code pour une nucléoporine qui participe au complexe de pore nucléaire. Deux nouveaux partenaires CCDC28A en 6q24 et HMGB3 en Xq28 ont été caractérisés chez deux patients présentant une hémopathie maligne avec remaniement de NUP98. Une fusion NUP98-NDS1 est décrite dans une translocation complexe. Une revue rétrospective des cas publiés indiquent que les remaniements du gène NUP98 sont rares. Ils surviennent essentiellement dans des hémopathies rnyéloïdes de novo, parfois dans les leucémies lymphoïdes T, jamais dans les leucémies lymphoïdes B. Les gènes partenaires comprennent des gènes à homéboites, des gènes remaniant la chromatine et des gènes codant pour des protéines cytoplasmiques. En proportion, les partenaires les plus fréquemment remaniés sont les gènes HOX. Les hémopathies sont toujours à caryotypes simples. Il existe une corrélation génotype/phénotype. La protéine CCDC28A, de fonction inconnue, est de localisation cytoplasmique. Une protéine analogue, CCDC28B, est impliquée en génétique humaine dans le syndrome de Bardet-Biedl. Le transcrit CCDC28A est exprimé précocement dans l'embryogenèse et dans tous les tissus humains. HMGB3 est un gène de l'hématopoïèse murine et des cellules souches embryonnaires. L'étude fonctionnelle des fusions NUP98-CCDC28A et NUP98-HMGB3, dans des progéniteurs hématopoïétiques murins, greffés chez la souris irradiée, a montré leurs forts pouvoirs transformants. Ces fusions induisent des leucémies aiguës rapidement létales. De manière originale, ces fusions dérégulent peu les HOX, et ne dérégulent pas MEIS1, contrairement à plusieurs fusions NUP98, notamment NUP98-HOXA9, suggérant un mécanisme de transformation différent, situé en aval de la voie canonique Hoxa9-Meis1.

The human malignant hemopathies are associated with recurrent chromosomal rearrangements. NUP98 is a multipartners gene, rearranged in a recurring way in the malignant hemopathies. It codes for a nucleoporin which participates in the complex of nuclear pore. Two new partners CCDC28A in 6q24 and HMGB3 in Xq28 were characterized in two patients presenting a malignant hemopathy with NUP98 rearrangement. A NUP98- NDS1 fusion is described in a complex translocation. A retrospective review of the published cases indicates that NUP98 rearrangements are rare. They arise essentially in de novo myeloid hemopathie. S, sometimes in T acute lymphoblastic leukemia, never in B acute lymphoblastic leukemia. The partner genes include homeobox genes, genes reshaping the chromatin and genes coding for cytoplasmic proteins. In proportion, the partners most frequently rearranged are the HOX genes. Hemopathies are always with simple karyotypes. There is a correlation between genotype and phenotype. The protein CCDC28A, of unknown function, is of cytoplasmic localization. A similar protein, CCDC28B, is involved in genetics human, in the syndrome of Bardet-Biedl. Transcript CCDC28A is prematurely expressed during embryogenesis and in all the human tissues. HMGB3 is a gene of the murine hematopoiesis and the embryonic stem cells. The functional study of the NUP98-CCDC28A and NUP98-HMGB3 fusions, in murine hematopoietic progenitors, transplanted to irradiated mice, showed their strong transformants powers. These fusions lead quickly lethal acute leukemias. In an original way, these fusions deregulate little the HOX, and do not deregulate MEIS1, contrary to several fusions NUP98, in particular NUP98-HOXA9, suggesting a different mechanism of transformation, situated downstream to the canonical Hoxa9-Meis1 pathway.