Rôle des facteurs viraux dans l'histoire naturelle des hépatites virales : VHC et insulino-résistance
par Rami Moucari
Thèse de doctorat en Métabolisme, énergétique et régulations nutritionnelles
Sous la direction de Patrick Marcellin.
Soutenue en 2010
à Paris 7 .
mots clés-
Résumé
Le virus de l'hépatite C (VHC) n'est pas connu comme un virus cytopathogène. Des études in vitro et chez l'animal ont cependant montré que les protéines du VHC peuvent altérer la voie de signalisation de l'insuline, entraînant une insuline-résistance (IR). Dans un premier travail, nous avons apporté des preuves indirectes sur la relation entre le VHC et l'IR chez l'homme. Dans cette étude, nous avons démontré que l'IR était plus fréquente chez les patients avec hépatite C par rapport à ceux atteints d'hépatite B. Nous avons également démontré une association entre l'IR et les génotypes 1 et 4 du VHC ainsi qu'avec le niveau de charge virale dans le sérum. Dans ce même travail nous avons démontré un effet négatif de l'IR sur la sévérité dans la fibrose hépatique. Dans un deuxième travail, nous avons démontré aussi un rôle de l'IR dans le développement des lésions de stéatohépatite chez ces patients aggravant davantage leur maladie hépatique. Dans un troisième travail, nous avons démontré un effet négatif de l'IR sur la réponse au traitement chez les patients atteints d'hépatite C de génotype 4. Dans un quatrième travail, nous avons apporté des preuves directes et définitives sur le rôle des protéines du VHC, en l'occurrence de la protéase NS3-4A, dans le développement de l'IR chez l'homme. Dans cette étude, nous avons démontré qu'un inhibiteur spécifique de la protéase du VHC administré en monothérapie pendant 14 jours chez des patients atteints d'hépatite C de génotype 1, permet contrairement au placebo de restaurer l'insulino-sensibilité. La baisse de charge virale et l'amélioration du score d'IR montraient un parfait parallélisme pendant la durée de l'étude.
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Titre traduit
Role of viral factors in the natural history of chronic viral hepatitis : HCV and insulin resistance
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Résumé
Hepatitis C virus (HCV) is known to be a non cytopathogenic virus. However, in vitro and animal studies have shown that viral proteins may directly impair insulin signalling pathway, leading to the development of insulin-resistance (IR). In the first work, we brought indirect evidences on the relation between HCV infection and IR in humans. In this study, we showed that IR was more frequent among patients with chronic hepatitis C compared to those with chronic hepatitis B. We also showed an association between IR and HC genotypes 1 and 4, as well as with the level of viral. In this same work we showed an independent and negative effect of IR on the severity of liver fibrosis. In a second work, we have also demonstrated a direct role of IR in the development of histological lesions of steatohepatitis among these patients, worsening thus their hepatic disease. In the third work, we showed an independent and negative effect of IR on the response to treatment among patients with genotype 4 chronic hepatitis C. This is an interesting model because of the heterogeneity of genotype 4 on the epidemiologic level as well as on the virologic and histopathologic levels. In the fourth work, we brought direct and definitive evidence on the role of HCV proteins, mainly of HCV protease NS3-4A, in the development of IR in humans. In this study, we showed that a specific inhibitor of the HCV protease but not placebo, administered in monotherapy during 14 days in patients with genotype 1 chronic hepatitis C may restore insulin-sensitivity in these patients. The decrease in viral load and the improvement of the IR score showed a perfect parallelism throughout study.
