Dialogue entre cellules dendritiques et cellules tueuses naturelles lors de l'infection par le VIH-1 : rôle central de HMGB1 et influence sur la persistance virale

Natural killer-dendritic cells crosstalk in the context of an hiv-1 infection : central role of hmgbl and consequences on viral persistence

• Auteur / Autrice : Marie-Thérèse Melki
• Direction : Marie-Lise Gougeon, Philippe Verbeke
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interactions entre récepteurs

Protéine HMGB1

Cellules dendritiques

Cellules tueuses naturelles

immunologie

VIH-1 (Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1)

Résumé

Les cellules dendritiques (DCs) sont des cellules présentatrices d'antigènes qui jouent un rôle essentiel dans l'initiation de la réponse immunitaire adaptative. La maturation des DCs est dépendante d'un dialogue avec les cellules tueuses naturelles (NK). Considérant le rôle essentiel de ces deux effecteurs de l'immunité innée dans la défense anti-virale, nous nous sommes intéressés aux modalités de cette interaction dans le contexte de l'infection par le VIH-1. Le projet s'articule autour d'une première partie consacrée à la compréhension des mécanismes mis en jeu lors de l'activation réciproque des DCs et des cellules NK, et d'une seconde partie visant à étudier les conséquences de ce dialogue sur la dissémination du VIH-1 et l'établissement de réservoirs viraux. Dans leur ensemble, ces travaux ont mis en évidence une nouvelle stratégie d'échappement du VIH au système immunitaire. Le blocage du rôle polarisant des DCs infectées dans l'induction d'une réponse Thl dépendante des cellules NK, associé à l'induction de leur résistance à l'activité tueuse TRAIL-dépendante des cellules NK, et à la facilitation de la réplication virale dépendante de HMGBl, constituent des mécanismes efficaces de persistance virale. Le dialogue NK-DC est essentiel à l'induction et la polarisation de l'immunité adaptative dans les phases d'infection précoce. Ainsi, le VIH profite de cette interaction NK-DC pour induire une population de DCs non fonctionnelles, possédant une puissante signature de survie, et dans laquelle se réplique activement le VIH, contribuant à la transmission virale aux cellules T et à l'établissement précoce de cellules réservoirs.

Dendritic cells (DC)s are professional antigen presenting cells that initiate adaptive immune responses. DCs maturation is dependent on their crosstalk with natural killer cells (NK). Considering their essential role in the immune response against viral infections, we were interested in studying the consequences of an HIV-1 infection on this NK-DC crosstalk. On the first hand, the mechanisms underlying the reciprocal activation of both cells were studied and, on the second hand, the consequences of this crosstalk on viral dissemination ans on the establishment of viral reservoirs was investigated. We were able to describe a novel strategy used by HIV-1 to escape the immune response. The blocade of the polarizing role of HIV-infected DCs after the NK-DC crosstalk, associated to their resistance to the NK-mediated TRAIL-dependant lysis and to the increase of viral production in DCs in contact with NK cells are efficient mechanisms leading to viral persistence. The NK-DC crosstalk is essential to the induction and polarization of the adaptive immune response in the early phases of HIV infection. Thus, HIV uses this NK-DC crosstalk to induce non-functional DCs, having a potent anti-apoptotic signature and having a better capacity to produce HIV. These mechanisms contribute to HIV transmission to T cells and to the establishment of viral reservoirs.