Etude des mécanismes régulant la mort cellulaire indépendante des caspases médiée par AIF : rôle des « BH3-only »

par Aïda Bouharrour

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Santos Susin.

Soutenue en 2010

à Paris 6 .

mots clés

• Protéines BH3-only
• Caspases
• Apoptose
• Histones

Résumé

L’homéostasie d’un organisme repose sur une balance entre la mort et le renouveau cellulaire. Ainsi au cours des nombreuses mitoses et différentiations cellulaires qui permettront de créer un organisme à partir d’une cellule œuf, il est en permanence nécessaire d’éliminer les cellules superflues ou potentiellement dangereuses. Ce phénomène d’élimination sélective des cellules est médié par un processus appelé mort cellulaire programmée, MCP. Une dérégulation de la MCP peut être à l’origine de nombreuses pathologies. Certaines sont liées à une inhibition de la mort cellulaire et sont à l’origine du développement de cancers. Pour autant, la MCP est un phénomène de grand intérêt pour la médecine, notamment pour la cancérologie. L’apoptose représente une forme de MCP qui est de nos jours très bien définie. Chez les mammifères, l’apoptose est étroitement liée à l’activation d’une famille de protéases, dites caspases. Cependant, des travaux plus récents indiquent que l’apoptose peut aussi avoir lieu sans l’intervention de cette famille de protéases. Dans ce cas, on parle de mort cellulaire caspase-indépendante. A date d’aujourd’hui, l’un des principaux médiateurs connus de la mort caspase-indépendante est la protéine AIF (ou Apoptosis Inducing Factor). L’objectif de cette thèse a été ainsi de décrire dans un premier temps les caractéristiques morphologiques et biochimiques de la mort cellulaire par caspase-indépendante induite par des agents alkylants de l’ADN. Les différents acteurs de cette voie AIF-dépendante ont été identifiés avec notamment l’intervention de PARP-1, les calpaines, Bax. Malgré ces résultats, des questions clés restent posées : Comment les calpaines peuvent activer la protéine pro-apoptotique Bax ? Est-ce qu’il existe d’autres protéines de la famille des Bcl-2 qui seraient impliquées dans la sortie d’AIF de la mitochondrie lors de ce processus indépendant des caspases ? À travers l’analyse de tous ces mécanismes en amont qui contrôlent la sortie d’AIF de la mitochondrie dans la nécrose induite par le dommage à l’ADN, on a pu démontré le rôle déterminant de Bid dans l’activation de Bax et par conséquent dans notre type de MCP. Un dernier travail a permis d’élucider le mécanisme par lequel AIF induit la chromatinolyse associé à la mort induite par les agents alkylants de l’ADN. Ainsi, on a pu mettre en évidence une nouvelle interaction impliquant AIF et l’histone, H2AX plus précisément -H2AX (forme phosphorylée de H2AX) qui s’est avérée essentielle au processus de MCP indépendante des caspases induit par le MNNG. Mots clés Mort cellulaire caspase-indépendante, AIF, protéine BH3-only. Un dernier travail a permis d’élucider le mécanisme par lequel AIF induit la chromatinolyse associé à la mort induite par les agents alkylants de l’ADN. Ainsi, on a pu mettre en évidence une nouvelle interaction impliquant AIF et l’histone, H2AX plus précisément -H2AX (forme phosphorylée de H2AX) qui s’est avérée essentielle au processus de MCP indépendante des caspases induit par le MNNG. Mots clés Mort cellulaire caspase-indépendante, AIF, protéine BH3-only

Titre traduit

Study of the mechanisms regulating caspase-independent cell death mediated by AIF : role of "BH3-only"

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