Etude de la dynamique d'activation du récepteur de la prolactine par des approches biophysiques, structurales et fonctionnelles

par Estelle Tallet

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Vincent Goffin.

Soutenue en 2010

à Paris 6 .

mots clés

• Prolactine -- Récepteurs
• Prolactine -- Mécanisme d'action
• Résonance plasmonique de surface

Résumé

La prolactine (PRL) et son récepteur (PRLR) sont impliqués dans diverses fonctions physiologiques et certaines pathologies tumorales. Dans ce contexte, notre Laboratoire développe des antagonistes du PRLR dont la dernière molécule (1-9-G129R-hPRL) s'avère prometteuse. De plus, notre équipe a récemment identifié le premier variant génétique du PRLR (le PRLRI146L), qui présente une activité constitutive. Les informations relatives au mécanisme d’activation du PRLR ne permettent pas de comprendre le fonctionnement moléculaire spécifique de ces deux nouveaux acteurs. Notre intérêt s’est donc focalisé sur la compréhension de leurs mécanismes d'action. Des approches biophysiques, structurales et fonctionnelles ont été développées pour étudier la dynamique d’activation du PRLR. Nos résultats de SPR confirment que le mode d’action des antagonistes est basé sur l'incapacité d'un des sites de liaison à interagir avec le PRLR, empêchant la formation d'un complexe fonctionnel. Ensuite, les approches cellulaires montrent que le PRLR non activé est pré-dimérisé à la membrane, confirmant la dichotomie entre activation et dimérisation. Nous avons aussi montré que son activation et son inactivation sont indépendantes d’une modification de distance entre les domaines extracellulaires du PRLR. Les analyses structurales suggèrent que la liaison du ligand implique des adaptations de contact entre les partenaires aboutissant à des modifications structurales fines intra- et inter-moléculaires. Nous proposons ainsi un modèle d'activation du PRLR qui, bien que spéculatif quant aux changements conformationnels cytoplasmiques, ouvre de nouvelles perspectives pour de futures investigations.

Titre traduit

Dynamics of prolactin receptor activation studied using biophysical, structural and functional approaches

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