Contributions de l'instabilité télomérique aux phénotypes tumoraux : impact sur le profil d'expression génétique
par Luis Jaime Castro Vega
Thèse de doctorat en Génétique
Sous la direction de José-Arturo Londoño-Vallejo.
Soutenue en 2010
à Paris 6 .
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Résumé
L'objectif de ce travail était d’étudier les conséquences de l'instabilité télomérique sur l'expression génique et son lien avec la tumorigénicité dans un microenvironnement sénescent. Nous avons utilisé des cellules épithéliales humaines transformées avec ER-SV40. Ces cellules se divisent jusqu'à la crise (mort cellulaire par instabilité génomique généralisée). Différentes lignées immortalisées grâce à la réactivation spontanée de la télomérase et qui possèdent un caryotype anormal, ont été analysées. Notre travail suggère que dans le cadre de l’instabilité télomérique il peut y avoir une trans-différentiation cellulaire (transition épithélial-mésenchyme) (TEM). Nous avons montré que ce phénomène est fortement associé à la dérégulation de la voie de signalisation ZEB1, TGFB et à l’expression de microARN. L’activation de la TEM a été suggérée par une étude initiale de transcriptome, et vérifié par une étude fonctionnelle qui concerne l’évaluation des marqueurs cellulaires et la capacité de migration/invasion dans ces cellules. In vivo, les cellules post-crise sont capables de former des tumeurs lorsqu’elles sont injectées avec des fibroblastes sénescents. In vitro, tel environnement peut induire la formation de sphères, un phénomène associé à la présence de cellules souches cancéreuses. Enfin, des cellules dérivées de ces tumeurs surexpriment des microARNs caractéristique de cellules souches embryonnaires qui sont aussi liée à l’oncogenèse. L’ensemble de ces résultats indique que les cellules qui portent une instabilité télomérique mettent en place l’acquisition d’un état métastable qui peut favoriser la tumorigenicité en présence d’un microenvironnement sénescent
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Titre traduit
The role of telomere instability in cancer : impact on gene expression and tumor-related phenotypes
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