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Thèse soutenue

Caractérisation et correction génétique des cellules cutanées de patients atteints de xeroderma pigmentosum de groupe C : un rôle pour XPC au-delà de la NER

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Auteur / Autrice : Emilie Warrick
Direction : Thierry Magnaldo
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et génétique humaine
Date : Soutenance en 2010
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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Le xeroderma pigmentosum (XP) est une maladie génétique rare caractérisée par une sévère prédisposition aux carcinomes cutanés (CC). Les cellules des patients XP sont incapables d’éliminer les lésions introduites dans l’ADN par les ultraviolets (UV) en raison d’une altération de la réparation par excision de nucléotides (NER). Dans les peaux reconstruites in vitro, la présence de fibroblastes XP-C induit l’invasion des équivalents de derme par les kératinocytes. Nos résultats révèlent que les fibroblastes XP-C surexpriment constitutivement la métalloprotéinase matricielle 1 (MMP1), ce qui pourrait contribuer au développement de CC invasifs chez les patients XP-C. Nous avons également mis en place de nouveaux outils pour rendre la correction génétique des kératinocytes XP-C compatible avec des perspectives de greffe cutanée chez les patients. La réexpression d’une protéine XPC fonctionnelle dans les kératinocytes XP-C permet de restaurer l’activité de la NER et la survie cellulaire après une exposition UV. L’efficacité de réparation des lésions induites par les UV a été validée in vitro dans des peaux reconstruites à partir des cellules XP-C corrigées et in vivo après greffe sur la souris immunodéficiente. Nos résultats constituent une étape supplémentaire vers la thérapie génique cutanée ex vivo des patients XP-C. L’analyse du transcriptome des kératinocytes XP-C avant et après correction génétique révèle toutefois que la plupart des dérégulations observées dans les kératinocytes XP-C ne sont pas normalisées à court terme par la réexpression stable de la protéine XPC. Nos observations suggèrent une implication de la protéine XPC dans le maintien de l’équilibre cellulaire