Altérations génomiques à grande distance d'éléments non-codants conservés et dérégulation d'expression tissu-spécifique au locus SOX9

Long distance genomic alterations of non-coding highly conserved elements and tissue-specific disregulation of expression at the SOX9 locus

• Auteur / Autrice : Sabina Benko
• Direction : Stanislas Lyonnet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Paris 5

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tissus

Dysplasie campomélique

Facteur de transcription SOX-9

génétique

Syndrome de Pierre Robin

Tissus (histologie)

Dysplasie

Résumé

SOX9, gène majeur du développement, est localisé au sein d'un désert génique représentant son domaine de régulation. Les mutations du gène SOX9 résultent en un syndrome polymalformatif la dysplasie campomelique (PC). Les endophénotypes de la PC dans leurs formes isolés - séquence de Pierre Robin (SPRi) et anomalies de différentiation sexuelle (DSDi) — peuvent survenir suite à des altérations (translocations, délétions, mutations ponctuelles) des régions non-codantes au locus SOX9. Des études in vitro et in vivo indiquent que ces altérations, localisées a grande distance par rapport à SOX9 (>l,2Mb/SPR; >500kb/DSD), concernent les éléments conservés au cours de l'évolution ayant une fonction régulatrice d'expression tissu et stade spécifique. Les altérations identifiées chez les patients SPRi ou ADSi affecteraient l'expression tissu spécifique respectivement dans le mésenchyme mandibulaire ou les gonades pendant que les autres domaines d'expression de SOX9 resteraient intacts.

SQX9 is a major developmental gene mapping to a vast gene desert that encompasses its regulatory domain. The SOX9 gene coding equence mutations result in campomelic dysplaisa (CD), a complex polymalformative syndrome. We showed that alterations of non-coding sequences (translocations, deletions or point mutations) at the SOX9 locus result in isolated CD endophenotypes namely Pierre Robin sequence (iPRS) and disorders of sex developpement (iDSD). Both in vitro and in vivo studies indicate that those alterations, located at great distance with respect to SOX9 coding sequences (>1,2Mb/iPRS; >500kb/iDSD), comprise regions conserved throughout the evolution that function as regulatory elements driving tissue specific gene expression of SOX9. We suggest that alterations identified in iPRS and iDSD patients represent a tissue specific loss of SOX9 expression in the mandibular mesenchyme or the developing gonad respectively, while other territories of normal SOX9 expression remain intact.