Approche génétique des bases moléculaires et physiopathologiques de formes autosomiques recessives de retard mental

par Sarah Boissel

Thèse de doctorat en Génétique moléculaire des maladies du développement

Sous la direction de Laurence Colleaux.

Soutenue en 2010

à Paris 5 .

mots clés

• Déficience intellectuelle
• Benfluorex
• Génétique moléculaire humaine
• Déficience intellectuelle
• Homogentisate 1,2-dioxygenase -- génétique
• Dioxygenases -- génétique

Résumé

Le retard mental (RM) est défini par « un fonctionnement intellectuel significativement inférieur à la moyenne, associé à des limitations des fonctions adaptatives, qui se manifeste avant l’âge de 18 ans » (DSM-IV). Il touche 2-3% de la population et est le handicap majeur le plus fréquent de l’enfant. Si 15 % des RM peuvent être attribués à des facteurs environnementaux et 30-35 % à des causes génétiques connues, l’étiologie de la maladie reste pourtant inconnue dans plus de 50% des cas, laissant les patients et leur famille sans explication ni perspective de traitement. La compréhension des bases physiopathologiques des RM constitue donc l’un des grands défis scientifiques et médicaux des prochaines années. Les travaux de l’équipe de Laurence Colleaux visent, entre autres, à contribuer au démembrement génétique des formes autosomiques récessives de RM et à apporter des éléments de réponse quant aux mécanismes physiopathologiques sous-jacents. Dans cette optique, nous avons pu constituer une large cohorte de 41 familles consanguines multiplex avec des enfants atteints de RM sans étiologie connue. Les familles les plus informatives sont étudiées par la méthode de cartographie par autozygotie, qui s’appuie sur l’étude de familles consanguines multiplex pour localiser des gènes de maladies autosomiques récessives rares. Le travail de thèse présenté dans ce manuscrit s’inscrit dans ce projet de recherche et a porté sur l’analyse de trois familles consanguines multiplex dans lesquelles ségrége une forme syndromique ou isolée de RM. Ce mémoire développe l’identification et l’analyse fonctionnelle de trois nouveaux gènes responsables de formes autosomiques récessives de RM et ouvre des perspectives intéressantes quant aux mécanismes physiopathologiques responsables des phénotypes observés dans ces trois familles. Le premier chapitre détaille l’analyse de la famille Ha, dans laquelle les enfants sont atteints d’un RM non syndromique, et identifie COMMD4 comme un très bon gène candidat de RM. Le deuxième chapitre présente l’étude de la famille Be, qui a donné lieu à la caractérisation du gène MED23 dans un RM isolé, apportant ainsi le premier exemple d’une mutation dans une des sous-unités du complexe Mediator associée à une déficience intellectuelle isolée. Le troisième chapitre développe l’analyse d’une grande famille où ségrège un retard psychomoteur associé à des anomalies congénitales multiples. Il apporte la démonstration qu’une mutation inactivatrice du gène FTO est responsable d’un nouveau syndrome létal et illustre le premier exemple d’une maladie liée à un défaut de la réparation par déméthylation oxydative des lésions méthylées de l’ADN.

Titre traduit

Unravelling the molecular and pathophysiological bases of autosomal recessive mental retardation

Résumé

Mental retardation (MR) is characterized by deficits in higher brain functions that result in significant limitations in adaptive and cognitive skills. It is the most frequent handicap in children and young adults, affecting 2-3% of the general population. However, the cause of MR remains unexplained in most cases, leaving families without accurate diagnosis and genetic counseling. Understanding the biological bases of these disorders is therefore an important medical and scientific challenge for the next years. This manuscript describes the analysis of three consanguineous multiplex families in which isolated or syndromic MR segregates. This thesis develops the identification using autozygosity mapping and functional analyses of three novel genes responsible for autosomal recessive MR. First, we study the family Ha, in which affected children present with non syndromic MR, and identify COMMD4 as a good candidate gene for MR. Second, we report on a MED23 mutation resulting in isolated MR, providing the first example of a mutation in the Mediator complex associated with pure mental deficiency. Third, we study a large family in which patients show psychomotor retardation with multiple congenital anomalies. We show that an inactivating FTO mutation is responsible for a novel lethal syndrome, illustrating the first example of a human disorder related to the defect of an AlkB-related protein.