Introduction des covariables dans les modèles pharmacocinétiques de population : exemples et optimisation chez l'enfant

par Marion Bouillon-Pichault

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Gérard Pons.

Soutenue en 2010

à Paris 5 , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (autre partenaire) .

mots clés

• Pharmacocinétique de population
• Pharmacologie pédiatrique

Résumé

La pharmacocinétique (PK) est l’étude du devenir du médicament dans l’organisme. L’approche de population permet l’identification de covariables (caractéristiques physio, bio, pharmaco… ayant une influence sur la cinétique du médicament). Chez l’enfant, le poids et l’âge sont deux covariables essentielles à prendre en compte. Le premier travail a montré l’influence du poids et des co-traitements inducteurs sur la clairance du lopinavir chez l’adulte et a confirmé le risque de sous-dosage chez les patients pré-traités accentué par le poids. Le second travail a montré l’influence de l'âge gestationnel et de la délivrance sur la clairance du lopinavir chez la femme enceinte et a confirmé que les posologies administrées aux femmes enceintes peuvent être sub-optimales. Le troisième travail a montré l’influence des inducteurs enzymatiques sur la clairance du topiramate chez l’enfant, et l’influence du poids et l'âge sur son volume de distribution. Une modification de la dose et de la fréquence de prise est proposée en fonction de ces covariables. Le dernier travail a évalué les capacités d'un design PK, optimisé en terme d’âge des patients et de distribution des heures de prélèvements, à estimer les paramètres de la population complète (adultes et enfants). Il a montré qu'un nombre limité de catégories d'âge des enfants apparaît suffisant pour estimer les paramètres PK pour l'ensemble des âges pédiatriques. Ce travail présente les difficultés rencontrées et les conséquences cliniques fondamentales de l’intégration des covariables dans les modèles de population et propose une méthodologie répondant aux difficultés d’évaluation PK pédiatrique en accord avec les guidelines de l’EMA.

Titre traduit

Introduction of covariates in population pharmacokinetic models : examples and optimization in children

Résumé

Pharmacokinetics (PK) is the study of the time course of a drug in the organism. The population approach allows to identify covariates (physio, bio, pharmaco characteristics… influencing the PK of drug). In children, bodyweight and age are two covariates essential to be taken into account. The first part of this work evaluated the influence of bodyweight and co-treatments on the clearance of lopinavir in adults and confirmed the risk of sub-optimal concentrations in pre-treated patients accentuated by bodyweight. The second part of this work demonstrated the influence of gestational age and delivery on lopinavir clearance in pregnant women and confirmed the risk of sub-optimal dosing with the currently recommended dosing regimens in pre-treated pregnant women. The third part of this work demonstrated the influence of enzymatic inducers on topiramate clearance in children, and the influence of age and bodyweight on topiramate distribution volume. A modification of the dosage regimen was proposed depending on these covariates. The last part of this work evaluated the capacity of a PK design, that has been established by optimization of age of patients and sampling time distribution, to accurately estimate the parameters on a whole population (adult and pediatric). A limited design in terms of number of age categories was demonstrated to allow an accurate estimation of PK parameters for the whole pediatric range. This work presented the difficulties and the fundamental clinical consequences of covariate integration in population models and proposed a methodology answering the difficulties of PK pediatric evaluation in agreement with the EMA guidelines.