Recherche Avancée

Thèse soutenue

Rôle des stéroïdes et de la signalisation Wnt dans les cellules de Schwann : implications dans la régénération et les neuropathies périphériques

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Auteur / Autrice : Joelle Makoukji
Direction : Charbel Massaad
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance en 2010
Etablissement(s) : Paris 5
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Résumé

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La formation de la gaine de myéline est un processus très complexe et finement régulé. En effet, une altération de l’expression des gènes codant deux protéines structurales et majeures de la myéline périphérique (MPZ et PMP22) entraîne des neuropathies graves comme la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Notre objectif était donc d’identifier des voies de signalisation capables de moduler l’expression de ces gènes. Tout d’abord, nous nous sommes intéressés à la voie Wnt/β-caténine qui joue un rôle essentiel dans le développement du système nerveux. Nous avons montré que les composants de la voie Wnt sont essentiels pour l’expression des gènes de la myéline in vitro et in vivo. L’activation de cette voie joue un rôle très important dans le processus de myélinisation. Pour ces raisons, nous avons réalisé des tentatives thérapeutiques en utilisant le lithium qui mime l’activation de la voie Wnt. Le traitement par le lithium d’animaux, dont les nerfs sciatiques ou faciaux sont lésés par compression, permet la remyélinisation des nerfs et une récupération fonctionnelle. De plus, nous avons montré que la β-caténine est un coactivateur jouant un rôle de carrefour entre la voie Wnt et celle des glucocorticoïdes. Ceci permettrait donc une potentialisation des effets de la voie Wnt par les glucocorticoïdes au niveau de l’activation des gènes de la myéline. La deuxième partie de ma thèse à pour objet l’étude de l’impact des oxystérols dans la régulation des gènes de la myéline périphérique. Les oxystérols sont connus pour leur rôle dans le maintien de l’homéostasie du cholestérol et dans la progression des maladies neurodégénératives du SNC. Nos résultats suggèrent que les oxystérols exercent un effet inhibiteur vis-à-vis de l’expression des gènes de la myéline périphérique MPZ et PMP22 via les récepteurs XR. Cet effet est indirect puisqu’il passe par le recrutement du corégulateur Rip140 et par une régulation négative de la voie Wnt/β-caténine. Enfin, notre travail a d’importantes perspectives thérapeutiques soit pour le traitement d’une démyélinisation due à un écrasement du nerf mimant un traumatisme ou pour le traitement des maladies neurodégénératives telle que la CMT1A, surtout pendant la phase précoce de la maladie, qui est caractérisée par une surexpression du gène PMP22