Thèse soutenue

Modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'érythropoïétine humaine recombinante : étude préclinique chez le rat normal, et clinique chez le patient cancéreux et anémique
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Auteur / Autrice : Sihem Aït-Oudhia
Direction : Jean-Michel ScherrmannWojciech Krzyzanski
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacie, Pharmacocinétique et pharmacodynamie
Date : Soutenance en 2010
Etablissement(s) : Paris 5
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Résumé

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L’érythropoïèse est le processus par lequel les globules rouges (GR) sont produits. L’érythropoïétine (EPO) est une glycoprotéine d’origine rénale régulant l’érythropoïèse. La rHuEPO est une EPO recombinante utilisée dans le traitement des anémies. Dans ce travail, sa pharmacocinétique (PK) et sa pharmacodynamie (PD) après injections répétées ont été investiguées chez le rat normal et le patient cancéreux. Premièrement, l’étude PK/PD de la rHuEPO chez le rat a permis de caractériser sa PK et les effets de tolérance/rebond observés sur les réticulocytes (RET), les GR et l’hémoglobine (HB). Les données expérimentales ont été modélisées par un modèle mathématique basé sur le mécanisme d’élimination par endocytose pour la PK et la durée de vie moyenne des cellules pour la PD. La PK non stationnaire a été captée par une rétro-régulation négative à partir des GR sur la clairance. Ensuite, une méthode mathématique a été développée pour convertir le nombre absolu des RET mesuré par la méthode de cytométrie de flux en temps de maturation pour devenir GR. La durée de vie des RET a été estimée à 1,8 jours en condition d’érythropoïèse de stress. La PK de la rHuEPO a été étudiée chez des patients cancéreux par approche non linéaire à effets mixtes. Plusieurs facteurs comme le poids corporel, l’âge, les RET, l’HB, le nombre de cycles de chimiothérapie reçus et leur composition en platine ont été identifiés comme covariables significatives pour sa clairance. En conclusion, ces travaux illustrent les bénéfices des méthodes de modélisation PK/PD pour décrire et quantifier les mécanismes complexes de la PK de la rHuEPO et ses effets sur l’érythropoïèse physiologique et pathologique