Synthèse de pyridines et pyrazines disubstituées par des noyaux aromatiques et indoliques à visée cytotoxique : synthèse et réactivité du trifluoroborate indolique de potassium

The synthesis of pyridines and pyrazines disubtitued with aromatic and indolic patterns with cytotoxic aim : the synthesis and reactivity of potassium trifluoroborate indole

• Auteur / Autrice : Paméla Kassis
• Direction : Jean-Yves Mérour, Sylvain Routier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 12/03/2010
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies (Orléans ; 2009-2012)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 1995-2011)
• Jury : Président / Présidente : Benoît Rigo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Yves Mérour, Sylvain Routier, Benoît Rigo, Jean-Pierre Bazureau, Daniel Dauzonne, Valérie Bénéteau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Pierre Bazureau, Daniel Dauzonne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Indole

Toxicologie cellulaire

Pyrazine

Pyridine -- Dérivés

Kinases dépendantes des cyclines

Anticancéreux

Mots clés libres

3,5-(bisphényl)pyridines

2,6-(bisphényl)-pyrazines

(3-indol-5-aryl)pyridines

(2-indol-6-aryl)-pyrazienes

Organotrifluoroborate

Couplage pallado-catalysés

3,5-(bisphenyl)pyridines

2,6-(bisphenyl)-pyrazines

(3-indol-5-aryl)pyridines

(2-indol-6-aryl)-pyrazines

Organotrifluoroborate

Pallado-catalysed

Résumé

Le cancer constitue l’une des principales causes de mortalité, plus particulièrement dans l’ensemble des pays développés, et représente, de ce fait aujourd’hui un problème de santé publique majeur.Depuis quelques années, les alcaloïdes marins représentent une source d’inspiration importante pour les chimistes en vue d’obtenir de nouveaux médicaments anticancéreux.Dans cette optique, des recherches effectuées au sein de notre laboratoire ont fait état de la synthèse d’analogues de ces alcaloïdes possédant une structure tris aromatique.Nous avons développé une approche synthétique originale de ces composés disposant d’un hétérocycle central sur lequel sont greffés deux noyaux phényles ou indoles substitués avec des groupes hydroxy ou hydrophiles. Ils sont reliés entre eux par une liaison carbone-carbone ou carbone-amine ce qui a généré une bibliothèque de près de 150 molécules originales.Différentes évaluations pharmacologiques ont été réalisées. L’inhibition des kinases (DYRK1A, CDK5, GSK3) par nos produits et l’évaluation de leur cytotoxicité sur diverses lignées cellulaires cancéreuses humaines ont été réalisées.L’obtention de ces composés a été également l’occasion de nous intéresser à la synthèse et la réactivité du 2-indolyltrifluoroborate de potassium dans les réactions de Suzuki-Miyaura. Un travail méthodologique a été réalisé dans ce sens.

Cancer, one of the leading causes of death, particularly in the developed countries, represents today a major public health problem.Over the last few years, marine alkaloids represent a source of inspiration for chemists in order to obtain new anticancer drogs.For this purpose, as a part of our laboratory researches, analogues of marine alkaloids were synthesized possessing a tris-aromatic structure.We developed an original approach to synthesize these compounds formed by a central heterocycle core on wich is graft two arylic or indoles patterns with hydroxylic or hydrophilic side chains. They are related by a carbon-carbon or carbon-amine bond that generated a library of 150 original molecules.Various pharmacological analyses were carried out. The inhibition of kinases (DYRK1A, CDK5, GSK3) by our products and the evaluation of their cytotoxicity on various human cancer cell lines have been performed.Obtaining these compounds was also an opportunity to be interested in the synthesis and reactivity of potassium 2-indolyl trifluoroborate towards Suzuki-Miyaura reaction. A new methodology was developed.