Régulations et recherche de nouveaux partenaires des protéines SOCS

par Pierre Gontard

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Emmanuel Van Obberghen.

Soutenue en 2010

à Nice .

mots clés

• Insuline
• Diabètes
• Calcineurine
• Myocytes
• MicroARN

Résumé

Les protéines SOCS (Suppressor Of Cytokine Signaling) sont exprimées en réponse aux cytokines ou aux hormones et exercent le plus souvent un rétrocontrôle négatif sur le signal qui les a induites. Ainsi, il est connu que les SOCS inhibent la voie de signalisation de l’insuline. La dérégulation de l’expression ou de l’action des SOCS pourrait donc jouer un rôle majeur dans la résistance à l’insuline et le diabète. Au cours de ma thèse j’ai tout d’abord mis en évidence des microARNs ciblant les ARNm de SOCS-1, -2 et -3 et régulant donc potentiellement leur niveau d’expression. Dans le but de préciser le mécanisme d’action des SOCS j’ai également voulu identifier de nouveaux partenaires de ces protéines. Ainsi, j’ai mis en évidence que la phosphatase calcineurine interagit avec SOCS-3 in vitro et in vivo. Chez un modèle de souris transgénique exprimant constitutivement SOCS-3 dans le muscle squelettique, cette interaction se traduit par une délocalisation et une séquestration de la calcineurine à la périphérie des fibres. En corrélation avec une altération de l’action de la calcineurine, ces animaux présentent une activité locomotrice réduite. J’ai étudié en parallèle l’effet de SOCS-3 sur la fonction sécrétoire du muscle squelettique. J’ai alors montré que, contrairement aux souris contrôles, les souris transgéniques SOCS-3 ne présentent pas d’augmentation du taux circulant d’interleukine-6 (sécrétée en partie par le muscle) sous un régime riche en graisse. Mes travaux apportent de nouveaux éléments sur les mécanismes d’action des SOCS et suggèrent que ces protéines peuvent, indépendamment de leur rôle de répresseurs, être des molécules de signalisation à part entière.

Titre traduit

Regulations and research of new partners of SOCS proteins

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Résumé

SOCS (Suppressor Of Cytokine Signaling) proteins are expressed in response to cytokines and hormones. Generally speaking SOCS exert a negative feedback on signaling pathways, which induce their expression. Thus, SOCS proteins are potent inhibitors of insulin signal and dysregulation of their expression and/or action could play a key role in insulin resistance and diabetes. During my PhD, I first identified microRNAs targeting SOCS-1, -2 and –3 mRNAs and potentially implicated in the regulation of SOCS expression. In addition, to specify the molecular mechanisms driven by SOCS proteins, I planed to define new partners of SOCS-3. Thus, I demonstrated that the phosphatase calcineurin interacts with SOCS-3 in vitro and in vivo. In transgenic mice expressing constitutively SOCS-3 in skeletal muscle, this association is illustrated by a colocalization of calcineurin and SOCS-3 leading to the delocalization and sequestration of calcineurin at the periphery of muscle fibers. In correlation with altered calcineurin function, a decreased locomotor activity is observed in transgenic animals. Since it was known that skeletal muscle is able to synthesize and secrete molecules, I wanted to determine whether constitutive expression of SOCS-3 in muscle could alter its secretive function. My analysis showed that whereas increased circulating levels of Interleukin-6 (partially produced by skeletal muscle) are detected in control animals under a high fat diet, no variation is observed in transgenic mice. My investigations brought new insights into the molecular mechanisms driven by SOCS and suggested a new role for SOCS proteins, beside their repressive function, as signaling molecule.