Synthèse et fonctionnalisation des furo[3,2-b]- et [2,3-c]pyridines par voie organométallique

Synthesis and functionalisation of furo [3,2-b]- et [2,3-c]pyridines by using an organometallic way

• Auteur / Autrice : Anthony Chartoire
• Direction : Yves Fort
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 22/10/2010
• Etablissement(s) : Nancy 1
• Ecole(s) doctorale(s) : SESAMES - Ecole Doctorale Lorraine de Chimie et Physique Moléculaires
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : SRSMC - Structure et Réactivité des Systèmes Moléculaires Complexes - UMR 7565
• Jury : Président / Présidente : Jacques Mortier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Belmont, Corinne Comoy, Frédéric Leroux, Alain Marsura

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie des composés hétérocycliques

Pyridines

Métallation

Chimie organométallique

Mots clés libres

Chimie organométallique polaire

Couplages métallo-catalysés

Double fonctionnalisation

Furo[2,3-c]pyridine

Furo[3,2-b]pyridine

Hétérocycles ?-déficients

Réactions de métallation

Superbase [n-BuLi/LiDMAE]

Polar organometallic chemistry

Metalo-catalysed cross coupling

Double fonctionalisation

Furo[2,3-c]pyridine

Furo[3,2-b]pyridine

?-Deficient heterocycles

Metalation reactions

[n-BuLi/LiDMAE] superbase

Résumé

Le travail décrit dans ce mémoire concerne l'étude de la métallation régiosélective de deux bicycles fusionnés complexes : les furo[3,2-b]- et [2,3-c]pyridines. L'influence de la nature du système basique sur le cours de la réaction et sur la régiosélectivité de la lithiation a été étudiée avec différentes bases : n-BuLi, LTMP, LDA et [n-BuLi/LiDMAE]. D'un point de vue fondamental, cette étude nous a permis d'établir quelques règles pour la fonctionnalisation des hétérocycles complexes, ce qui nous a conduit à l'obtention efficace et rapide d'une vaste chimiothèque de furo[3,2-b]- et [2,3-c]pyridines polyfonctionnalisés et refonctionnalisables. Quelques composés préparés ont ainsi été mis en jeu dans des réactions de couplage catalysées par les métaux de transition (Pd, Ni). Les difficultés rencontrées au cours de ce travail nous ont permises de mettre en évidence une séquence de double fonctionnalisation des hétérocycles ?-déficients par une séquence "one-pot" combinant le piégeage d'un intermédiaire lithié par un électrophile et l'addition nucléophile d'une espèce réactive générée in-situ. Le développement de cette séquence nous a conduits à l'obtention directe de pyrazines, pyridines et furo[3,2-b]pyridines disubstituées

The work described in this PhD thesis concerns a regioselective metalation study of two fused heterocycles : the furo[3,2-b]- et [2,3-c]pyridines. The influence of the lithiated agent on the reaction course and on the selectivity of the lithiation has been studied with several bases : n-BuLi, LTMP, LDA and [n-BuLi/LiDMAE]. From a fundamental point of view, this study allowed us to establish some rules concerning the functionalisation of fused heterocycles, and then, a chemical library of polyfunctionalised furo[3,2-b]- and [2,3-c]pyridines has been designed. Some of the compounds obtained in this way were engaged in metallo-catalysed coupling reactions. The difficulties we met during this work allowed us to discover a double functionalisation sequence of ?-deficient heterocycles via a cascade process combining the trapping of lithiated intermediates and the nucleophilic addition of some in-situ released species. The development of this sequence afforded direct access to difunctionalised pyrazines, pyridines and furo[3,2-b]pyridines