Modélisation des propriétés électrostatiques des complexes macromoléculaires à partir des données de diffraction des rayons X à très haute résolution

Modeling of electrostatic properties in macromolecular complexes using X-ray diffraction data at ultra-high resolution

• Auteur / Autrice : Bertrand Fournier
• Direction : Christian Jelsch
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance le 06/07/2010
• Etablissement(s) : Nancy 1
• Ecole(s) doctorale(s) : EMMA - Ecole Doctorale Energie - Mécanique - Matériaux
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CRM2
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christian Jelsch, Gérard Bricogne, Marc Schiltz, Bertrand Berche, Sin Larsen, Anne Renault, Benoît Guillot, Claude Lecomte
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gérard Bricogne, Marc Schiltz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rayons X -- Diffraction

Charge et distribution électriques

Propriétés électroniques

Macromolécules

Mots clés libres

Densité électronique

Diffraction des rayons X

Interactions intermoléculaires

Propriétés électrostatiques

Énergies d’interaction électrostatique

Incertitudes

Complexes enzyme-inhibiteur

Macromolécules

Electron density

X-ray diffraction

Intermolecular interactions

Electrostatic properties

Electrostatic interaction energies

Uncertainties

Enzyme-inhibitor complexes

Macromolecules

Résumé

La diffraction des rayons X permet d’obtenir des informations sur la structure atomique et même sur la distribution de charges de composés sous forme cristalline, ce qui est d’une importance fondamentale pour la compréhension de leurs propriétés. Accéder expérimentalement à une description de la distribution de charges de systèmes macromoléculaires reste rarement possible malgré les améliorations techniques. Pour pallier cette limite, la transférabilité des paramètres de distributions de charges est un moyen fiable d’obtenir pour ces systèmes un modèle estimé et d’en déduire leurs propriétés électrostatiques. Les résultats présentés dans ce travail de thèse s’intègrent dans une dynamique visant à étendre les méthodes initialement réservées pour l’étude des petites molécules aux systèmes macromoléculaires. Il s’articule autour du développement de la suite de logiciels MoPro et de la banque de données ELMAM (Experimental Library of Multipolar Atom Model) pour l’étude des énergies des interactions électrostatiques au sein du site actif de complexes enzyme-inhibiteur. L’étude du fidarestat, un inhibiteur de l’holoenzyme aldose réductase, réalisée à partir de données obtenues à très haute résolution, est exposée dans ce manuscrit et a servi notamment à l’amélioration de la banque ELMAM en vue de l’étude des complexes holoenzymes aldo-keto réductase. A cette occasion, la légitimité du recours aux modèles transférés de distribution de charges a été discutée pour la première fois par une estimation statistique des incertitudes sur les énergies d’interaction électrostatique entre enzyme et inhibiteur

X-ray diffraction allows to obtain information about atomic structure and charge density distribution of crystal-state compounds, which is of main interest for the understanding of their properties. Reaching experimentally charge density distribution description of macromolecular systems is rarely possible despite technical improvements. To get around this limit, the transferability of charge density distribution parameters is a reliable way to obtain for these systems estimated model and to deduce their electrostatic properties. Works introduced in this PhD thesis manuscript take part in the will of extending methods initially for study of small molecules to macromolecular systems. It is centered on the development of the MoPro software suite and of ELMAM database (Experimental Library of Multipolar Atom Model) for the study of electrostatic interaction energies in enzyme-inhibitor complexes’ active site. The study of fidarestat, an inhibitor of aldose reductase holoenzyme, performed using ultra-high resolution data, is exposed in this manuscript and allowed to improve ELMAM database for the study of electrostatic interaction in aldo-keto reductase holoenzyme complexes. Moreover, the legitimacy of using transferred charge density distribution models was discussed for the first time, thanks to statistical estimation of uncertainties on electrostatic interaction energies between enzyme and inhibitor