SOX9 et MiniSOX9 dans la tumorigenèse intestinale

SOX9 and MiniSOX9 in intestinal tumorigenesis

• Auteur / Autrice : Rana Abdel-Samad
• Direction : Corinne Quittau-Prévostel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 25/10/2010
• Etablissement(s) : Montpellier 2
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Gérard Lefranc
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gérard Lefranc, Corinne Quittau-Prévostel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Agnès Ribeiro, Isabelle Van Seuningen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndrome de Lynch

Cancer -- Recherche

Intestins

Mots clés libres

Sox9

PKCalpha

MiniSOX9

Transcription

Cancer colorectal

Partenaires protéiques

Sox9

PKCalpha

MiniSOX9

Transcription

Colorectal cancer

Protein partners

Résumé

SOX9 est un facteur de transcription à domaine HMG. Il est impliqué dans de multiples processus biologiques au cours du développement et de la vie adulte. En particulier, SOX9 joue un rôle important dans l'homéostasie de l'épithélium intestinal. Nous avons montré que SOX9, cible positive de la voie de signalisation oncogénique Wnt/(beta)-caténine, réprime l'expression de PKC(alpha). Cette répression implique un nouveau mécanisme d'action qui ne nécessite ni la fixation du domaine HMG à l'ADN ni le domaine de transactivation de SOX9. Nous avons également identifié MiniSOX9, un nouveau variant d'épissage de SOX9, résultant de la rétention du second intron. MiniSOX9 est fortement exprimé dans les tumeurs coliques. Il agit en tant que dominant négatif de SOX9, inhibiteur de l'expression du suppresseur de tumeurs PKC(alpha) et activateur de la voie de signalisation oncogénique Wnt/(beta)-caténine. Nos données suggèrent ainsi un rôle primordial de MiniSOX9 dans la tumorigenèse intestinale. Enfin, notre étude protéomique des partenaires de SOX9 et de MiniSOX9 permet d'ouvrir de nouvelles perspectives quant aux rôles de ces deux protéines dans l'homéostasie et la tumorigenèse intestinale

SOX9 is an HMG transcription factor involved in numerous biological processes during development and adult life. It plays an important role especially in the intestinal epithelium homeostasis. In the present study, we demonstrate that SOX9, a positive target of the oncogenic signaling pathway Wnt/(beta)-catenin, represses PKC(alpha) expression. This repression involves a new mechanism of action requiring neither HMG domain binding to DNA nor the transactivation domain of SOX9. We also report the discovery of MiniSOX9, a new SOX9 splice variant, resulting from the second intron retention. MiniSOX9 is highly expressed in colon tumors. It acts as a SOX9 dominant negative, as a repressor of the expression of the tumor suppressor PKC(alpha), and as an activator of the oncogenic signaling pathway Wnt/(beta)-catenin. Our data suggest a crucial role of MiniSOX9 in intestinal tumorigenesis. Finally, a proteomic analysis allowed us to identify potential new SOX9 and MiniSOX9 partners which will be useful to decipher the roles of these two proteins in intestinal homeostasis and tumorigenesis