Thèse soutenue

Synthèse d'agents antipaludiques avec de nouveaux mécanismes d'action
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Auteur / Autrice : Olivier Berger
Direction : Thierry DurandFrançoise BressollePaul O'Neill
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique, minérale, industrielle
Date : Soutenance le 28/06/2010
Etablissement(s) : Montpellier 2
Ecole(s) doctorale(s) : SCIENCES CHIMIQUES
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron
Jury : Président / Présidente : Françoise Bressolle
Examinateurs / Examinatrices : Thierry Durand, Françoise Bressolle, Paul O'Neill, Henri Vial, Yen Vo-Hoang
Rapporteurs / Rapporteuses : Roland Barret, Diego Monti

Mots clés

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Résumé

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L'objectif de mon travail de thèse a été la synthèse de nouveaux agents antipaludiques afin de développer une nouvelle chimiothérapie pour lutter contre l'émergence de résistance multi-drogues de Plasmodium falciparum. Notre choix s'est porté sur le développement de trois nouvelles séries de composés: les quinolones qui inhibent le processus de respiration des mitochondries, les benzamidines qui inhibent la formation de l'hémozoïne et les alkylamidines qui bloquent le métabolisme phospholipidique. Dans le groupe du professeur O'Neill à Liverpool, la première partie de mon travail a été concentrée sur la synthèse de dérivés de 4-quinolone en faisant varier la chaîne latérale (chapitre II). La seconde partie de mon travail a été la synthèse de dérivés dibenzamidines en variant le linker hétérocyclique (chapitre III). Pour ce travail, le linker a été modifié: la chaîne alkoxy de la pentamidine a été remplacée par l'hétérocycle correspondant pour fournir les différentes séries de composés (thiazole, triazole, furane ou aziridine). Trois différents paramètres ont été étudiés pour ces dérivés: la position de la fonction amidine sur le cycle aromatique, l'angle entre les deux benzamidines et la position de l'hétérocycle au sein de la molécule. Pour tous ces composés, les activités antipaludiques in vivo ont été déterminées. Dans le groupe du professeur Durand à Montpellier, la première partie de mon travail a été la synthèse de dérivés alkylamidines en faisant varier le linker et en introduisant un noyau aromatique dans la tête polaire des reversed amidines. Le but était d'étudier l'influence du noyau aromatique sur l'activité antipaludique des drogues ainsi que le développement de leurs prodrogues (chapitre IV). Pour tous ces composés, les activités antipaludiques in vitro et in vivo ont été mesurées. La seconde partie de mon travail a été la réalisation des essais de stabilité et de bioconversion des différentes prodrogues dissymétriques (chapitre V). Les différentes conditions utilisées ont été optimisées sur la pentamidoxime.