Thèse soutenue

Effets et mécanismes de l'activation des récepteurs purinergiques P2Y de la cellule beta pancréatique
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Auteur / Autrice : Anne Farret
Direction : Pierre Petit
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Anesthésiologie, réanimation, médecine d'urgence, pharmacologie et thérapeutique
Date : Soutenance le 07/12/2010
Etablissement(s) : Montpellier 1
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études d'agents Pathogènes et Biotechnologies pour la Santé (Montpellier)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Petit, Hélène Hanaire-Broutin, Régis Guieu, Anne-Dominique Lajoix
Rapporteurs / Rapporteuses : Hélène Hanaire-Broutin, Régis Guieu

Mots clés

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Résumé

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Les récepteurs purinergiques P2Y ont un rôle modulateur de la sécrétion d'insuline et constituent une cible potentielle pour la recherche de nouveaux antidiabétiques. Dans le modèle du pancréas isolé perfusé de Rat, dans des conditions fonctionnelles proches de la physiologie, nous avons montré que l'activation de ces récepteurs potentialise l'effet insulino-sécrétoire d'une stimulation glucosée. Cet effet requiert le métabolisme du glucose ; il est probablement lié à une augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2+, et est indépendant d'un effet direct sur les canaux potassiques ATP dépendants. Nous avons également étudié les effets pancréatiques de nouveaux agonistes des récepteurs P2Y, synthétisés par l'équipe du Pr B. Fischer : parmi ces dérivés, le 2-méthylthio-ATP-a-S (isomère A) est un insulino-sécrétagogue gluco-dépendant, hautement efficace et puissant (CE50 de 28,1 nmol/l), avec une très bonne sélectivité tissulaire. Par ailleurs, nous avons exploré l'implication des récepteurs P2Y dans la prolifération cellulaire en utilisant un modèle de lignée cellulaire insulino-sécrétrice issue d'insulinome de Rat (lignée INS-1E) : aux doses utilisées, l'ATP-a-S (agoniste du récepteur P2Y) et le GLP-1 entraînent une réponse insulinique comparable, mais une augmentation de l'AMPc intracellulaire d'amplitude différente ; de plus, contrairement au GLP-1, l'ATP-a-S est sans effet sur la prolifération des cellules. Enfin, en collaboration avec l'équipe du Pr C. Gachet, nous avons montré l'implication des récepteurs de sous-type P2Y1 dans la réponse insulinique d'îlots pancréatiques de Souris. Nos travaux ont donc permis d'améliorer les connaissances sur les récepteurs purinergiques P2Y des cellules ß pancréatiques en ce qui concerne leurs mécanismes d'action, leurs effets sur l'insulino-sécrétion et sur la prolifération cellulaire ; nous avons également contribué au développement d'agonistes spécifiques, potentiellement intéressants pour le traitement du diabète de type 2.