Thèse soutenue

Etude d'un nouveau mécanisme épigénétique d'inactivation de p53 par une protéine adénovirale et son implication dans la création d'un virus oncolytique
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Auteur / Autrice : Fanny Estermann
Direction : Christian Devaux
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
Date : Soutenance le 12/11/2010
Etablissement(s) : Montpellier 1
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études d'agents Pathogènes et Biotechnologies pour la Santé (Montpellier)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christian Devaux, Pascal Pujol, Clodagh O'Shea
Rapporteurs / Rapporteuses : Morvane Colin, Patrick Gaudray

Résumé

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P53 empêche la réplication d'ADN cellulaire pathologique ainsi que viral en activant la transcription d'effecteurs en aval. L'augmentation d'expression de p53 et sa phosphorylation en réponse à des oncogènes ou à des dommages à l'ADN sont considérées comme déterminant l'activation transcriptionnelle de p53. Les mutations tumorales et les protéines virales convergent fonctionnellement en inactivant p53. Par exemple la protéine cellulaire MDM2 et la protéine adénovirale E1 B-55K ciblent toutes les deux p53 pour sa dégradation. Ceci représente la base du raisonnement de la création des molécules antagonistes de MDM2 et de l'adénovirus oncolytique où E1B-55K a été supprimé, ONYX-015 (Oncorine), comme thérapies anticancéreuses ciblant p53. Pourtant ici, nous montrons que E1B-55K est dispensable pour l'inactivation de p53 et nous révélons un mécanisme épigénétique nouveau et dominant qui inactive l'activité de p53, quel que soit le niveau et la phosphorylation de p53. En utilisant une approche génétique, nous dévoilons qu'E4-ORF3, une autre protéine adénovirale, est le point de nucléation de domaines d'hétérochromatine, menant à l'inactivation des promoteurs cibles de p53, en empêchant sa liaison et donc son activation transcriptionnelle. De plus, nous montrons qu'E4-ORF3 forme un échafaudage nucléaire qui dirige deux métyltransferases, SUV39H1 et SUV39H2, vers ces nouveaux domaines répressifs. Notre étude change la définition fondamentale du mécanisme d'inactivation de p53 dans les cellules infectées par un adénovirus, apportant une nouvelle lumière sur un mécanisme critique qui va maintenant permettre le développement de thérapies adénovirale vraiment sélectives du statut p53 des cellules.