Étude de la voie des métacaspases, une étape vers la compréhension de l’apoptose de Plasmodium falciparum
Auteur / Autrice : | Benoît Meslin |
Direction : | Stéphane Picot |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Parasitologie |
Date : | Soutenance le 22/07/2010 |
Etablissement(s) : | Lyon 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation |
Jury : | Président / Présidente : Nicolas Fasel |
Examinateurs / Examinatrices : Evelyne Goillot | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Fasel, Hilary Hurd |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Plasmodium falciparum est un protozoaire parasite responsable du paludisme causant la mort d’environ un million de personnes par an. La résistance médicamenteuse du parasite augmente la pathogénicité de cette maladie. Il est question ici d’explorer les mécanismes moléculaires impliqués dans la mort cellulaire programmée (apoptose) du parasite en présence de chloroquine (CQ) et de tester l’hypothèse qu’une résistance à la CQ peut s’expliquer en partie par une défaillance de ce mécanisme de mort. Dans un premier temps l’étude des marqueurs de l’apoptose (TUNEL, JC1, formes pyknotiques) montre qu’une souche sensible de parasite (3D7) à la CQ peut subir une apoptose en présence de CQ alors qu’une souche résistante (7G8) présente un défaut d’apoptose. Dans un deuxième temps nous montrons que la protéine PfMCA1 (P. falciparum métacaspase 1) présente une structure et une maturation protéolytique proche de celui des caspases faisant de cette protéine un candidat potentiellement impliqué dans l’apoptose du parasite. Dans un troisième temps nous montrons que l’expression du domaine catalytique de PfMCA1 dans la levure induit une mort cellulaire et un retard de croissance de la levure. Nous montrons également que PfMCA1 présente une activité enzymatique de type arginase alors que les effets induit par sa surexpression peuvent être inhibés par l’ajout d’un inhibiteur de protéases spécifiques des aspartates. Ces résultats suggèrent que PfMCA1 pourrait agir comme une protéine initiatrice induisant l’action d’une protéase effectrice spécifique des aspartates conduisant à la mort cellulaire. Cette hypothèse testée chez la levure reste à confirmée chez P. falciparum