La protéine de stress Hsp27 / HspB1, une cible de choix en thérapie anti-cancéreuse

The stress protein HSP27 / HspB1, a well therapeutic target in cancer therapies

• Auteur / Autrice : Benjamin Gibert
• Direction : Chantal Diaz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 25/05/2010
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Centre de génétique moléculaire et cellulaire
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre génétique moléculaire et cellulaires
• Jury : Président / Présidente : Germain Gillet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : André-Patrick Arrigo, Patrick Mehlen
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Carmen Garrido, Michel Morange

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Protéines de choc thermique

Stress

Métastases

Mots clés libres

Hsp27

Cancer

Stress

Chaperon

Protéine cliente

Aptamère

Métastases

Hsp27

Cancer

Stress

Chaperone

Client protein

Aptamer

Matastasis

Résumé

Hsp27 appartient à la famille des protéines dites de survie comme Bcl2 ou la survivine. C’est une protéine anti-apoptotique qui subit une dérégulation de son expression dans de nombreux types tumoraux. Elle est caractérisée comme étant une cible thérapeutique majeure. Au cours de ma thèse, j’ai isolé des peptides stabilisés, dit aptamères, capables d’inhiber fonctionnellement les activités anti-apoptotiques et tumorigènes d’Hsp27. Ces aptamères perturbent la biochimie structurale de Hsp27 et induisent le blocage du cycle cellulaire in vivo. Parallèlement à cette étude, j’ai caractérisé les effets de la déplétion de Hsp27 sur la formation de métastases et de tumeurs osseuses. J’ai aussi montré que la modification du taux de Hsp27 induisait la dégradation de différentes protéines, dites clientes, comme la caspase3, HDAC6 et STAT2.

Hsp27 belongs to the class of survival proteins like Bcl2 or survivin. This protein was well categorized as a major anti apoptotic protein as displaying a high level of expression in lot of tumor types. Moreover, Hsp27 is referenced as a major therapeutic target in cancer. During my PhD, I characterized stable peptides called aptamers, which functionally blocked Hsp27 antiapoptotic and tumorigenic properties. These aptamers disrupted biochemical and structural states of Hsp27 and promoted cell cycle arrest in xenografts. In the same time, I have characterized the effect of Hsp27 depletion in metastasis establishment and bone marrow tumor growth. I have shown that targeting level of Hsp27 induced degradation of several of its client proteins like caspase3, HDAC6 and STAT2