Apports bioinformatiques et statistiques à l'identification d'inhibiteurs du récepteur MET

Bioinformatics and statistical contributions to the identification of inhibitors for the MET receptor

• Auteur / Autrice : Costin Apostol
• Direction : Cristian Preda
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique
• Date : Soutenance le 21/12/2010
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Analyse en composantes principales

Statistique non paramétrique

Analyse en composantes principales

Analyse fonctionnelle

Mots clés libres

Classification des données répétées

Mesures répétées

Fonction de répartition

Classification hiérarchique

Clustering

Cumulative distribution fonction

K-means

Résumé

L’effet des polysaccharides sur l’interaction HGF-MET est étudié à l’aide d’un plan d’expérience comportant plusieurs puces à protéines sous différentes conditions d’expérimentation. Le but de l’analyse est la sélection des meilleurs polysaccharides inhibiteurs de l’interaction HGF-MET. D’un point de vue statistique c’est un problème de classification. Le traitement informatique et statistique des biopuces obtenues nécessite la mise en place de la plateforme PASE avec des plug-ins d’analyse statistique pour ce type de données. La principale caractéristique statistique de ces données est le caractère de répétition : l’expérience est répétée sur 5 puces et les polysaccharides, au sein d’une même puce, sont répliqués 3 fois. On n’est donc plus dans le cas classique des données indépendantes globalement, mais de celui d’une indépendance seulement au niveau intersujets et intrasujet. Nous proposons les modèles mixtes pour la normalisation des données et la représentation des sujets par la fonction de répartition empirique. L’utilisation de la statistique de Kolmogorov-Smirnov apparaît naturelle dans ce contexte et nous étudions son comportement dans les algorithmes de classification de type nuées dynamique et hiérarchique. Le choix du nombre de classes ainsi que du nombre de répétitions nécessaires pour une classification robuste sont traités en détail. L’efficacité de cette méthodologie est mesurée sur des simulations et appliquée aux données HGF-MET. Les résultats obtenus ont aidé au choix des meilleurs polysaccharides dans les essais effectués par les biologistes et les chimistes de l’Institut de Biologie de Lille. Certains de ces résultats ont aussi conforté l’intuition des ces chercheurs. Les scripts R implémentant cette méthodologie sont intégrés à la plateforme PASE. L’utilisation de l’analyse des données fonctionnelles sur ce type de données fait partie des perspectives immédiates de ce travail.

The effect of polysaccharides on HGF-MET interaction was studied using an experimental design with several microarrays under different experimental conditions. The purpose of the analysis is the selection of the best polysaccharides, inhibitors of HGF-MET interaction. From a statistical point of view this is a classification problem. Statistical and computer processing of the obtained microarrays requires the implementation of the PASE platform with statistical analysis plug-ins for this type of data. The main feature of these statistical data is the repeated measurements: the experiment was repeated on 5 microarrays and all studied polysaccharides are replicated 3 times on each microarray. We are no longer in the classical case of globally independent data, we only have independence at inter-subjects and intra-subject levels. We propose mixed models for data normalization and representation of subjects by the empirical cumulative distribution function. The use of the Kolmogorov-Smirnov statistic appears natural in this context and we study its behavior in the classification algorithms like hierarchical classification and k-means. The choice of the number of clusters and the number of repetitions needed for a robust classification are discussed in detail. The robustness of this methodology is measured by simulations and applied to HGF-MET data. The results helped the biologists and chemists from the Institute of Biology of Lille to choose the best polysaccharides in tests conducted by them. Some of these results also confirmed the intuition of the researchers. The R scripts implementing this methodology are integrated into the platform PASE. The use of functional data analysis on such data is part of the immediate future work.