Elaboration de copolymères organophosphorés à greffons poly(oxyde d'éthylène) par réaction de "click chemistry"

par Karima Oussadi

Thèse de doctorat en Chimie et physicochimie des polymères

Sous la direction de Laurent Fontaine et de Mohamed Belbachir.

Soutenue en 2010

à Le Mans en cotutelle avec l'Université Oran 1 (Algérie) , en partenariat avec Unité de chimie organique moléculaire et macromoléculaire (Le Mans) (laboratoire) et de Université du Maine. UFR de sciences exactes et naturelles (Le Mans) (autre partenaire) .

mots clés

• Réaction d'Atherton-Todd
• Réaction de click chemistry
• Stratégie grafting onto
• Copolymères greffés

Résumé

Ce travail de thèse s’inscrit dans le cadre de la synthèse de polymères supports de principes actifs, en respectant trois critères essentiels : l’hydrosolubilité, la biodégradabilité et la furtivité. A cette fin, des copolymères greffés à squelette poly(alkylène phosphate) biodégradables et hydrosolubles, et à greffons poly(oxyde d’éthylène) biocompatibles possédant des propriétés de furtivité ont été synthétisés. Le squelette poly(alkylène H-phosphonate) a été synthétisé selon deux méthodes, par polymérisation par ouverture de cycle de monomères hydrogénophosphonate cycliques en présence de la Maghnite-H+, un éco-catalyseur à base d’argile, et par polytransestérification entre des hydrogénophosphonates de dialkyle et le tétraéthylène glycol. Le groupement P H des poly(alkylène H-phosphonate)s obtenus a ensuite été modifié selon la stratégie « grafting onto » pour ancrer des greffons poly(oxyde d’éthylène). L’intérêt de la stratégie de greffage choisie est basé sur le contrôle précis de la longueur des greffons. Deux voies de synthèse ont été mises au point : la voie A, qui consiste en une réaction d’Atherton-Todd entre un ω-aminopoly(oxyde d’éthylène) monométhyl éther 2 000, obtenu par réaction de « click chemistry », et le poly(tétraéthylène glycol H-phosphonate) et la voie B, qui consiste en une réaction d’Atherton-Todd sur le poly(alkylène H-phosphonate) suivie d’une réaction de « click chemistry » pour ancrer le poly(oxyde d’éthylène) sur le squelette polyphosphoramide. Ces stratégies ont tout d’abord été validées sur molécule modèle, l’hydrogénophosphonate de diéthyle, puis ont été transposées au polymère. La voie B a permis d’accéder à des poly(alkylène H-phosphate)-g-poly(oxyde d’éthylène)s originaux.

Titre traduit

Elaboration of polyphosphoramidate-g-poly(oxyethylene)s by "click chemistry" reaction

Résumé

This work describes the synthesis of polymer–drug conjugates according to the “grafting onto” strategy. The incorporation of phosphonate units in the backbone of a polymer built of poly(oxyethylene) guarantees solubility and degradation under physiological conditions, as well as feasible modification at the P-center. Poly(alkylene H-phosphonate)s were obtained by ring-opening polymerization of the cyclic organophosphorus monomers using Maghnite-H+ clay as catalyst and by polytransesterification between dialkyl phosphate and the tetraoxyethylene. The P–H group in poly(alkylene H-phosphonate)s is highly reactive in various reactions. The Atherton–Todd reaction was used for the incorporation of the poly(oxyethylene) grafts along the polyphosphonate backbone. Two methods have been investigated for the synthesis of the grafted copolymers. Route (A) consists in an Atherton-Todd reaction between an ω-aminopoly(oxyethylene), which was obtained by “click chemistry” reaction, and the poly(tetraoxyethylene H-phosphonate)s. Route (B) consists in an Atherton-Todd reaction on the poly(tetraoxyethylene H-phosphonate) followed by a “click chemistry” reaction. These strategies were studied, in a first step, on the diethyl phosphate used as model and then applied on polymer. With the latter method, new poly(tetraoxyethylene phosphate)-g-poly(oxyethylene)s have been successfully obtained.