Thèse soutenue

Etude des effets du TNF-Alpha sur la différenciation ostéoblastique
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Auteur / Autrice : Olfa Ghali
Direction : Jean-Christophe DevedjianKhaled Hani
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance en 2010
Etablissement(s) : Littoral en cotutelle avec Institut Supérieur de Biotechnologie de Monastir, Université de Monastir, Tunisie
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de physiopathologie des maladies osseuses inflammatoires (Boulogne-sur-mer, Pas-de-Calais)

Mots clés

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Mots clés libres

Résumé

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Runx2 a été identifié en tant que facteur de transcription jouant un rôle majeur au cours de la différenciation ostéoblastique. C'est un médiateur essentiel du phénotype osseux et il est impliqué dans la régulation de gènes qui sont importants au cours de l'ostéogenèse (tels que les protéines de la matrice extracellulaire osseuse). Runx2 appartient à la famille de facteurs de transcription Runt qui contient deux autres membres (Runx1 et Runx3) qui, suivant les conditions, peuvent réguler la prolifération et/ou l’apoptose dans les tissus où ils sont exprimés. Depuis son identification, plusieurs études ont montré l’implication de Runx2 dans le contrôle de la prolifération des ostéoblastes. Plus récemment, il a été suggéré qu’il pourrait agir en tant que facteur pro-apoptotique. Dans le cadre de cette thèse nous nous sommes intéressés à la régulation par Runx2, au sein de cellules osseuses, de la prolifération et de l'apoptose induite par une des cytokines majeures modulant le métabolisme osseux, le TNFa. Nous avons développé deux modèles cellulaires: (1) Des clones d’ostéosarcome humain de la lignée SaOs-2 transfectés de façon stable par une forme dominante négative de Runx2 (deltaRunx2). (2) Des cellules souches mésenchymateuses humaines où l'expression de Runx2 est inhibée par des siRNAs (short interference RNA) dirigés contre Runx2. Sur ces modèles nous avons montré que l'inhibition de l'activité de Runx2 induit une augmentation de la prolifération. Cette augmentation s’accompagne d’une élévation de l’expression des yclines A1, B1 et E1 et d’une diminution des inhibiteurs de cycline p21 et p27. De plus, nous avons bservé sur nos deux modèles que l'inhibition de Runx2 protège des effets antiprolifératifs et poptotiques du TNFa. Ceci s’accompagne d’une diminution du rapport Bax/Bcl2 et d'une nhibition de l'expression et de l'activité de la caspase 3. Ces résultats confirment les points ommuns entre les trois Runx. En ce qui concerne le tissu osseux, cette étude confirme tout 'abord que Runx2 représente un élément de contrôle décisif pour l’orientation de la cellule pré-ostéoblastique entre prolifération et différenciation. Elle nous apporte aussi des modèles cellulaires de choix pour en comprendre les mécanismes. D'autre part nous avons mis en évidence que l'expression de Runx2 peut aussi être indispensable à la réception d'un stimulus apoptotique. L'expression de Runx2 augmente au cours de la différenciation des ostéoblastes, ceci implique qu’il puisse jouer un rôle majeur dans la sensibilité aux hormones et aux cytokines au sein des ostéoblastes différenciés