Synthèse de nouveaux acides aminés et stéroides par la click chimie
par Chun Li
Thèse de doctorat en Chimie organique
Sous la direction de Juan Xie.
Soutenue en 2010
à Cachan, Ecole normale supérieure en cotutelle avec Shanghai, East China normal university .
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Résumé
La chimie Click est un outil très puissant pour la chimie et la recherche biomédicale. Parmi plusieurs réactions de click chimie, la cycloaddition 1,3- dipolaire d'Huisgen entre un azoture et un alcyne a attiré notre attention particulière. Pour découvrir des nouvelles molécules fonctionnelles, nous avons pour objective de synthétiser des dérivés des acides aminés et de stéroides pour des applications biologiques en utilisant la chimie click. Les acides aminés « crosslinking » sont des métabolites naturels, présents dans certaines structures des protéines. Dans ce travail, nous avons conçu et synthétisé des nouveaux acides aminés « crosslinking ». Certains dérivés fluorescents montent en plus des propriétés de complexation très intéressantes vis-à-vis des ions métalliques, comme le benzothiadiazoyi bis-amino acide 62 qui reconnait sélectivement le Hg2+ dans l'eau. Le marquage à la fluorescence des biomolécules est un outil très puissant pour étudier les phénomènes biologiques au niveau moléculaire. La chimie click est utilisée pour introduire des fluorophores sur des protéines fonctionnalisées avec des groupes alcyne ou azido. Nous avons développé une méthode générale de la synthèse des acides aminés fluorescents avec la click chimie, en utilisant les acides aminés naturels comme produits de départ. Les études photophysiques montrent que certaines molécules présentent des caractéristiques de fluorescence très intéressantes pour des applications biologiques, en particulier les dérivés de benzothiadiazole et de coumarine (90-93, 99). L'introduction d'un groupe méthyle sur certaines positions de stéroïdes peut influencer leur bioactivités. Une série de 3- et 7-méthyl stéroïdes ont été synthétisés stéréosélectivement avec la réaction d'addition conjuguée en 1,6. Des nouveaux glucoconjugués des méthyl stéroïdes sont également préparés avec la chimie click. Toutes les molécules synthétisées ont été testés in vitro pour leur profil biologique. Certaines montrent des activités anticancéreuses.
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Titre traduit
Design, synthesis of novel amino acid and steroid hormones derivatives by click chemistry
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Résumé
Click Chemistry has proven to be a powerful tool in chemistry and biomedical research. Of the several click chemistry reactions that are available to us, the union of azides and acetylenes to give triazoles deserves our special recognition. In order to discover novel functional molecules, our goal is to synthesize some derivatives of amino acid and steroid hormone via click chemistry for biological applications. [I] Crosslinking amino acids are natural metabolism products, its synthesis and structure modifications are very important. In this work, a series of novel crosslinking amino acids were designed and synthesized. Especiaily, the benzothiacliazoyl bis-amino acid 62 has been tested as fluorescent sensor and showed selectivity for Hg(II) in water solution. [2] Fluorescent labelling of biomolecules is a powerful method to investigate various biological events at molecular level. The click chemistry has been used for fluorescent labeling of alkyne- or azide-functionalized proteins or for profiling enzyme activities. Triazoyl amino acid and peptides have also been reported. However, to the best of our knowledge, synthesis of fluorescent amino acids with click chemistry has never been reported. We have successfully used natural amino acids as starting materials to obtain their fluorescent derivatives and realized their basic photophysical characterisation. Several of these molecules were found to be suitable for biological applications, especially the benzothiadiazole and coumarin derivatives 90-93 and 99. [3] Introduction of a methyl group at a certain position of steroids may significantly change their bioactivities. We have synthesized a number of 3- and 7- methyl substituted steroids by using a highly stereoselective 1,6-conjugate addition reaction. Furthermore, we have synthesized new glucoconjugates of α-methyl steroid hormones by click chemistry. All the synthesized compounds were assayed in vitro to characterize their biological profiles, and interesting results were obtained.
