Conception, synthèse et évaluation de nouvelles phénanthridines comme ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4

par Emmanuelle Dubost

Thèse de doctorat en Pharmacochimie et modélisation moléculaire

Sous la direction de Frédéric Fabis.

Soutenue en 2010

à Caen .

mots clés

• Phénanthrène
• Chimie des composés hétérocycliques
• Réaction de Suzuki
• Cyclisation (chimie)
• Palladium
• Sérotonine
• Ligands
• Halogénation

Résumé

Le travail décrit dans ce mémoire de thèse concerne la conception, la synthèse et l’évaluation biologique de nouvelles phénanthridines comme ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4 potentiellement utilisables dans traitement de la maladie d’Alzheimer. La première partie est consacrée à un rappel bibliographique des causes moléculaires de la maladie d’Alzheimer, du mode de fonctionnement des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4 et de leurs principaux ligands. La seconde partie de ce document décrit deux méthodologies de synthèse qui ont permis d’aboutir à de tels ligands. La première concerne le développement et la valorisation d’une méthode de synthèse de phénanthridinones substituées utilisant un couplage de Suzuki et une cyclisation anionique. La seconde décrit la synthèse de 2-bromobenzaldéhydes diversement substitués utilisant une réaction de bromation d’oximes de benzaldéhydes par C-H activation pallado-catalysée. Dans chacun de ces cas, un rappel du contexte bibliographique est exposé. La dernière partie de ce mémoire concerne la synthèse, à partir de phénanthridinones substituées, de ligands des récepteurs 5-HT4. L’affinité de l’ensemble des composés synthétisés a été évaluée sur les récepteurs 5-HT4. Les meilleurs d’entre-eux ont présenté des affinités de l’ordre du nanomolaire et une bonne sélectivité vis-à-vis des autres sous-types de récepteurs sérotoninergiques. Ces résultats ont permis de déterminer les premières relations structure-affinité dans cette série et les premières études de modélisation moléculaire sont présentées. Enfin, une partie expérimentale décrit les moyens mis en œuvre pour obtenir tous les dérivés synthétisés et leurs caractéristiques analytiques.

Titre traduit

Conception, synthesis and biological study of new phenanthridines as serotoninergic receptor 5-HT4 ligands

Résumé

This work is entitled: “conception, synthesis and evaluation of new phenanthridines framework as serotonin 5-HT4 receptors ligands for a potential use in the treatment of Alzheimer disease (AD). ” A literature survey of the molecular events leading to the development of Alzheimer Disease is described in the first part. 5-HT4 receptors which have recently emerged as a promising target for the development of new therapeutic treatment of MA and the main ligands of these receptors are then presented. The second part of this manuscript is devoted to the chemical work which has led to the synthesis of new 5-HT4 receptors ligands. The synthesis of new substituted phenanthridinones by using a two-step procedure involving a Suzuki-Miyaura Cross-Coupling reaction followed by an anionic cyclization is described. The first results of the synthesis of diversely substituted 2-bromobenzaldehydes using a palladium-catalyzed ortho-C-H bromination starting from benzaldoximes are then presented. These methodologies have permitted to design new substituted phenanthridines which have been evaluated as 5-HT4 receptors ligands. The best compounds show nanomolar affinities and moderate to good selectivity versus other serotoninergic receptors subtypes. These results have been used to establish the first Structure-Activity Relationships in this series and the first results of molecular modeling studies are presented. Experimental procedures and analytical data allowing the synthesis and identification of all the compounds are described in an experimental section.