Thèse soutenue

Conception, synthèse et évaluation de nouvelles phénanthridines comme ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4
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Auteur / Autrice : Emmanuelle Dubost
Direction : Frédéric Fabis
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacochimie et modélisation moléculaire
Date : Soutenance en 2010
Etablissement(s) : Caen

Résumé

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Le travail décrit dans ce mémoire de thèse concerne la conception, la synthèse et l’évaluation biologique de nouvelles phénanthridines comme ligands des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4 potentiellement utilisables dans traitement de la maladie d’Alzheimer. La première partie est consacrée à un rappel bibliographique des causes moléculaires de la maladie d’Alzheimer, du mode de fonctionnement des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4 et de leurs principaux ligands. La seconde partie de ce document décrit deux méthodologies de synthèse qui ont permis d’aboutir à de tels ligands. La première concerne le développement et la valorisation d’une méthode de synthèse de phénanthridinones substituées utilisant un couplage de Suzuki et une cyclisation anionique. La seconde décrit la synthèse de 2-bromobenzaldéhydes diversement substitués utilisant une réaction de bromation d’oximes de benzaldéhydes par C-H activation pallado-catalysée. Dans chacun de ces cas, un rappel du contexte bibliographique est exposé. La dernière partie de ce mémoire concerne la synthèse, à partir de phénanthridinones substituées, de ligands des récepteurs 5-HT4. L’affinité de l’ensemble des composés synthétisés a été évaluée sur les récepteurs 5-HT4. Les meilleurs d’entre-eux ont présenté des affinités de l’ordre du nanomolaire et une bonne sélectivité vis-à-vis des autres sous-types de récepteurs sérotoninergiques. Ces résultats ont permis de déterminer les premières relations structure-affinité dans cette série et les premières études de modélisation moléculaire sont présentées. Enfin, une partie expérimentale décrit les moyens mis en œuvre pour obtenir tous les dérivés synthétisés et leurs caractéristiques analytiques.