Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’une nouvelle chimiothèque d’indazoles diversement fonctionnalisés à potentialités thérapeutiques

Design, synthesis and pharmacological evaluation of new polyfunctionalized indazole libraries with therapeutic potentialities

• Auteur / Autrice : Elodie Lohou
• Direction : Valérie Collot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacochimie et modélisation moléculaire
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Indazoles

Amination

Bore -- Composés organiques

Psilocybine

Ischémie cérébrale

NO-synthase

Réaction de Suzuki

Catalyseurs au palladium

Résumé

Ces dix dernières années, les travaux de recherche sur l’indazole ou 2-aza-indole se sont largement multipliés aussi bien au travers d’études purement chimiques sur sa synthèse et sa réactivité qu’avec le développement de nombreux dérivés à visées thérapeutiques diverses. Le Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN) a ainsi déjà largement contribué à cet essor et mes travaux de thèse s’inscrivent en fait dans la poursuite de l’étude de cet hétérocycle au potentiel pharmacologique élevé. Ainsi, j’ai tout d’abord pu développer la synthèse de divers cyanoindazoles, mais aussi mettre au point un couplage C-N métallo-catalysé en position 3 notamment par l’intermédiaire d’aminations de Buchwald-Hartwig, et contribuer à la conception d’une plateforme esters boroniques d’indazoles et à sa valorisation par exemple dans des couplages de Suzuki-Miyaura. Enfin, j’ai pu participer à deux études à visées plus pharmacologiques. La première concernait en effet le développement de nouveaux inhibiteurs de la NO Synthase neuronale (nNOS) potentiellement efficaces notamment dans la prévention des dommages cérébraux liés à l’ischémie, et la seconde l’exploration d’aza-analogues de la psilocybine, substance naturelle issue d’un champignon, possédant des propriétés hallucinogènes, mais s’avérant aussi éventuellement intéressante dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs en tant qu’agoniste des récepteurs 5-HT2C.

In the last ten years, a large increase in the number of studies about indazole nucleus as a new valuable building block in medicinal chemistry has been observed. The CERMN has already considerably contributed to this development and during my PhD, new cyanoindazoles have been prepared, but also an original metal-catalysed C-N coupling has been carried out in position 3 notably using Buchwald-Hartwig aminations. Then, a rapid and efficient synthesis of protected indazolylboronic esters and their reactivity in Suzuki-Miyaura cross-couplings and hydroxydeboronation reactions have been described. Moreover, recent advances in the study of 4-substituted indazoles as potential neuronal nitric oxide synthase inhibitors have been realized. Such compounds could actually be useful in the prevention of post-ischemic stroke damage. Finally, new psilocybine analogs have been obtained and evaluated for their 5-HT2C receptor agonist activity which could be interesting for the treatment of obsessive-compulsive disorders.