Inhibition des membres anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 par des molécules BH3‑mimétiques : ntérêt pour le traitement des cancers de l’ovaire chimiorésistants : [Thèse soutenue sur un ensemble de travaux][

par Karin Simonin

Thèse de doctorat en Biomolécucules, pharmacologie et thérapeutique

Sous la direction de Laurent Poulain.

Soutenue en 2010

à Caen .

mots clés

• Ovaire -- Tumeurs -- Thèses et écrits académiques
• Résistance aux médicaments -- Thèses et écrits académiques
• Apoptose -- Thèses et écrits académiques
• Inhibiteurs -- Thèses et écrits académiques
• Gène BCL-2 -- Thèses et écrits académiques

Résumé

Dans les cancers de l’ovaire, l’expression de Bcl-xL apparaît strictement associé aux situations qui conduisent à l’échappement au traitement par le cisplatine, alors que sa répression est associée à la mort massive par apoptose. Nous avons évalué la capacité d’un protocole visant à entraver l’activité de Bcl-xL par utilisation de molécules BH3-mimétiques à sensibiliser les cellules chimiorésistantes. Le HA14-1 s’est révélé présenter un effet anti-tumoral par lui-même, mais uniquement lorsque Mcl-1 disparaît en réponse au traitement, probablement via un stress du réticulum. La diminution de Mcl-1 par la chimiothérapie ou par un siRNA sensibilise fortement au HA14-1. Un effet similaire est observé en réponse à l’ABT-737, beaucoup plus puissant que le HA14-1. Ce travail montre l’intérêt d’inhiber l’activité de Bcl-xL pour sensibiliser des cancers de l’ovaire, et l’importance de l’inhibition de Mcl-1 pour permettre l’induction de l’apoptose en réponse à l’inhibition de Bcl-xL. Ces résultats sont en cours de confirmation sur des échantillons tumoraux humains cultivés ex vivo. Nous avons également engagé une collaboration avec le CERMN (Université de Caen), pour identifier dans la famille des oligopyridines de nouvelles molécules susceptibles d’inhiber l’activité de Bcl-xL. Celle-ci devrait prochainement s’étendre à la recherche d’inhibiteurs de Mcl-1. Les molécules BH3 mimétiques constituent donc une intéressante nouvelle classe thérapeutique pour le traitement des cancers de l’ovaire chimiorésistants, à condition de disposer d’outils d’inhibition de Mcl-1. Un essai clinique situé dans la continuité de ce travail est prévu pour 2011.

Titre traduit

Anti-apoptotic Bcl-2 family proteins inhibition by BH3-mimetics molecul : interest for the treatment of refractory ovarian cancers

Résumé

In ovarian cancers, cisplatin exposure of sensitive cells has been associated with down-regulation of Bcl-xL expression in conditions leading to massive apoptotic cell death, whereas recurrence was systematically observed when Bcl-xL expression was maintained. In order to impede the Bcl-xL activity, we evaluated the ability of BH3-mimetics molecules to chemosensitizing resistant cells lines to cisplatin. The HA14-1 proved to have an anti-tumour effect by itself, but only when Mcl-1 disappears in response to treatment, probably via a reticulum stress. The down-regulation of Mcl-1 by chemotherapy or by siRNA strongly sensitizes to HA14-1. A similar effect is observed in response to ABT-737, much more powerful than the HA14-1. This work shows the importance of the Bcl-xL activity inhibition to sensitize ovarian cancer and the importance of Mcl-1 inhibition to allow the induction of apoptosis in response to Bcl-xL inhibition. These results are being confirmed on ex vivo culture of human tumour samples. We have also initiated collaboration with CERMN (University of Caen), to identify, among oligopyridines family, new molecules that inhibit the activity of Bcl-xL. It will soon extend to the research for Mcl-1 inhibitors. BH3-mimetics molecules therefore constitute an interesting new class of drugs for the treatment of chemoresistant ovarian cancer, concomitant use of Mcl-1 inhibitor remaining. A clinical trial located in the continuity of this work is planned for 2011.