Analyse évolutive des récepteurs couples aux protéines G (RCPG)

Evolutionary analysis of G-protein-coupled receptors

• Auteur / Autrice : Julien Pelé
• Direction : Marie Chabbert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Angers

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs couplés aux protéines G

Bioinformatique

Résumé

Les récepteurs couplés aux protéines G de classe A (RCPG) constituent la plus grande famille de récepteurs transmembranaires du génome humain et sont impliqués dans la régulation de nombreux mécanismes physiologiques. Comprendre les mécanismes évolutifs qui ont conduit à la diversité de cette famille de récepteurs pourrait permettre une meilleure connaissance des relations séquence-structure-fonction des différentes sous-familles. Pour obtenir des informations sur l'évolution des RCPG, nous avons exploré leur espace de séquences par multidimensional scaling métrique (MDS). Nous avons appliqué une nouvelle technique MDS qui projette des séquences supplémentaires sur un espace de référence et permet ainsi la comparaison des séquences de différentes espèces. Les résultats montrent que les récepteurs se répartissent en quatre groupes et suggèrent que les récepteurs actuels ont évolué à partir d'ancêtres des récepteurs de peptides suivant trois directions évolutives principales. Les prolines des hélices transmembranaires 2 et/ou 5 sont impliquées dans deux de ces directions. Pour comprendre le mécanisme fin ayant abouti à la formation des différentes sous-familles, nous avons analysé les covariations des résidus à différents niveaux hiérarchiques (classe/groupe/sous-famille). Nous avons testé différentes méthodes pour analyser les mutations corrélées afin de sélectionner une méthode robuste pour les différents jeux de séquences. L'application de cette méthode met en évidence des résidus spécifiques qui sont cruciaux pour l'évolution de sous-familles particulières.

Class A G-protein-coupled receptors (GPCRs) constitute the largest family of transmembrane receptors in the human genome and are involved in the regulation of many physiological functions. Understanding the mechanisms that drove the evolution of this receptor family should allow a better knowledge of sequence-structure-function relationships of the different sub-families. To gain evolutionary information on GPCRs, we explored their sequence space by metric multidimensional scaling (MDS). We applied a new MDS technique which projects supplementary sequences onto a sequence space of reference and allows comparison of sequences from different species. Results show that receptors cluster in four groups and suggest that modern receptors evolved from ancestors of the peptide receptors along three main evolutionary pathways. Proline residues of transmembrane helices 2 and/or 5 are involved in two of these pathways. To further detail the mechanisms that led to the different sub-families, we analyzed covariations of residues at different hierarchical levels (class/group/sub-family). We tested different methods of covariation analysis in order to select a method robust at the different hierarchical levels. This method highlights sequence determinants that are crucial for the evolution of specific sub-families.