Synthèse, pharmacomodulation et évaluation biologique de nouveaux dérivés de quinazoline à visées antiparasitaire et anticancéreuse

Synthesis, pharmacomodulation and biological evaluation of new quinazoline derivatives as potential antiparasitic and anticancer agents

• Auteur / Autrice : Youssef Kabri
• Direction : Patrice Vanelle, Armand Gellis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique, chimie du vivant
• Date : Soutenance le 12/03/2010
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole èdoctorale Sciences Chimiques (Marseille ; 1996-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie organique pharmaceutique (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : André Samat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrice Vanelle, Armand Gellis, André Samat, Pierre-André Bonnet, Jean-Claude Teulade, Thierry Terme
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre-André Bonnet, Jean-Claude Teulade

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réaction de Suzuki

Substitution (chimie)

Micro-ondes

Emploi en thérapeutique -- Essais

Quinazoline

Conception

Antiparasitaires

Mots clés libres

Quinazoline

Transfert monoélectronique

Srn1

Réaction de S-alkylation

Micro-ondes

Chimie verte

Réaction de couplage Suzuki-Miyaura régiosélective

SnAr

Activité antiplasmodiale

Inhibition d'EGFR1

Résumé

Ce travail est consacré à la synthèse, pharmacomodulation et évaluation de nouveaux dérivés de quinazoline à visées antiparasitaire et anticancéreuse sous irradiation micro-ondes. Dans un premier chapitre, nous indiquons les principales méthodes d’accès au noyau quinazoline, les propriétés pharmacologiques associées aux principes actifs comportant ce motif et nous présentons les données bibliographiques actualisées sur la réaction de SRN1. Lors du second chapitre, la synthèse et la réactivité avec les anions nitronates et sulfinates de la 2-chlorométhyl-3-méthylquinazolin-4(3H)-one sont successivement décrites. Une étude mécanistique permet de démontrer le mécanisme radicalaire en chaîne SRN1 concernant la réaction avec les anions nitronates et un mécanisme de type SN2 avec les anions sulfinates. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la préparation de nouvelles quinazolines, sous irradiation micro-ondes, en étudiant les réactions de SNAr puis de couplage de Suzuki-Miyaura en série 4-chloroquinazoline. A partir de ces résultats, nous avons développé la réaction régiosélective de Suzuki-Miyaura, sur la 4,7-dichloro-2-(2-méthylprop-1-ényl)-6-nitroquinazoline, et préparé toute une série de 4,7-diarylquinazolines hautement fonctionnalisées. Enfin, l’évaluation biologique des produits issus des réactions de SNAr a révélé des activités antipaludiques, anti-Leishmania et inhibitrices d’EGFR1 prometteuses, détaillées dans le dernier chapitre.

This work focuses on the synthesis of new bioactive quinazoline derivatives under microwave irradiation. In the first chapter, we indicate the main methods for preparing the quinazoline ring, the pharmacological properties associated to the quinazoline-derivated drug compounds and we present the SRN1 reaction updated bibliography. In the second chapter, the synthesis and reactivity of 2-chloromethyl-3-methylquinazolin-4(3H)-one with nitronate and sulfinate anions are successively described. A mechanistic study permits to demonstrate the SRN1 radical chain mechanism for the reaction with nitronate anions and a SN2 one for sulfinate anions. Afterwards, we prepared new original quinazolines, under microwave irradiation, by studying SNAr and Suzuki-Miyaura coupling reactions in 4-chloroquinazoline series. From these results, we have developed a regioselective Suzuki-Miyaura reaction on the 4,7-dichloro-2-(2-methylprop-1-enyl)-6-nitroquinazoline and prepared a new series of highly functionalized 4,7-diarylquinazolines. Finally, the biological evaluation of the products prepared by SNAr, showed interesting antiplasmodial and anti-leishmania activities along with EGFR1 inhibition properties.