Cancer colorectal : implication de gènes du bras long du chromosome 10 dans la progression tumorale : vers une identification optimale des patients avec un syndrome de Lynch

par Christophe Trésallet

Thèse de doctorat en Cancérologie, médecine, santé

Sous la direction de Christophe Penna.

Soutenue en 2009

à Versailles-St Quentin en Yvelines .

mots clés

• Délétion chromosomique
• Polypose adénomateuse colique
• Phosphohydrolase PTEN
• Instabilité des microsatellites
• Chromosomes humains de la paire 10
• Tumeurs colorectales héréditaires sans polypose
• Récepteurs à activité tyrosine kinase

Résumé

Le syndrome de Lynch (SL) est dû à des mutations dans un gène su système de réparation des mesappariements. Les tumeurs de Lynch présentent une instabilité des microsatellites (MSI). Dans le but d'une identification optimale des patients avec un SL, 2 stratégies sont comparées sur une série de 214 patients non sélectionnés avec un cancer colorectal. 1)Test MSI pour toutes tumeurs puis exclusion des tumeurs sporadiques MSI+. 2)Test MSI pour les patients à haut risque seulement, définis selon des critères cliniques et l'histoire familiale (critères de Bethesda ; modèles de prédiction). Nos résultats indiquent que se limiter à rechercher une mutation germinale chez les seuls patients à haut risque avec une tumeur MSI+ conduit à ne pas identifier environ 25°/° des patients avec un SL. Dans une seconde étude, nous avons recherché les altérations génètiques sur le chromosome 10q sur une série de tumeurs colorectales primitives et de métastases. Nos résultats montrent des pertes de la région de PTEN dans 22°/° des cas avec de très rares mutations de gènes.

Titre traduit

Colorectal cancer : loss of heterozygosity on 10q and mutational status of PTEN in colorectal cancer progression : toward an optimal identification of patients with a Lynch syndrome

Résumé

The Lynch syndrome (LS) is due to germline DNA mismatch repair gene mutation (MMR). Tumors from LS patients exhibit microsatellites instability at simple DNA repeat sequences. To establish the most effective and efficient way for the detection of LS patients, we compared two strategies in an unselected series of 214 patients with newly diagnosed colorectal cancer. 1) MSI testing for high-risk patients only, selected by clinical criteria and family history (revised Bethesda guidelines ; predictive models). Our results showed that genotyping only hight-risk patients with a MSI+ tumor failed to identify about 25°/° of patients with LS. In a second study, we investigated the possible role of chromosome 10q losses in colorectal cancer metastasis and our results demonstrate a deletion of PTEN region in 22°/° of cases with a low frequency of mutations of this gene.