Méthodes non-paramétriques en pharmacocinétique et/ou pharmacodynamie de population

par Julie Antic

Thèse de doctorat en Mathématiques. Statistiques

Sous la direction de Djalil Chafaï, Marylore Chenel, Céline Laffont et de Didier Concordet.

Soutenue en 2009

à Toulouse 3 .

mots clés

• Modèle non-linéaire à effets mixtes (NLME
• Non-paramétrique (NP)
• Pharmacocinétique (PK)
• Pharmacodynamie (PD)
• Nonmem
• NP maximum likelihood (NPML)
• NP Expectation maximisation (NPEM
• Statistique non paramétrique -- Études de cas
• Pharmacodynamie
• Pharmacocinétique de population

Résumé

La thèse étudie les méthodes non-paramétriques (NP) d'estimation de la distribution des effets aléatoires d'un modèle non-linéaire à effets mixtes. L'objectif est d'évaluer l'intérêt de ces méthodes pour les analyses Pharmacocinétiques (PK) et/ou Pharmacodynamiques (PD) de population, dans l'industrie Pharmaceutique. Dans un premier temps, la thèse fait le point sur les propriétés statistiques de quatre méthodes NP importantes. De plus, elle évalue leurs performances pratiques grâce des études de simulation inspirées d'analyses PK de population. L'intérêt des méthodes NP est établi, en théorie et en pratique. Les méthodes NP sont ensuite évaluées pour l'analyse PK/PD de population d'un médicament antidiabétique. L'objectif est d'évaluer la capacité des méthodes à détecter une sous-population de patients non-répondeurs au traitement. Des études de simulation montrent que deux méthodes NP semblent plus aptes à détecter cette sous-population. La dernière partie de la thèse est consacrée à la recherche d'algorithmes stochastiques permettant d'améliorer le calcul des méthodes NP. Un algorithme de gradient stochastique perturbé est proposé.

Titre traduit

Non-parametric methods for population Pharmacokinetics and/or Pharmacodynamics.

Résumé

This thesis studies non-parametric (NP) methods for the estimation of random-effects' distribution in non-linear mixed effect models. The objective is to evaluate the interest of these methods for population Pharmacokinetics (PK) and/or Pharmacodynamics (PD) analyses within Pharmaceutical industry. In a first step, the thesis reviews the statistical properties of four important NP methods. Besides, their practical performances are evaluated using some simulation studies, inspired from population PK analyses. The interest of NP methods is established in theory and in practice. NP methods are then for the population PK/PD analysis of an anti-diabetic drug. The aim is to evaluate the methods abilities to detect a sub-population of nonresponder patients. Some simulation studies show that two NP methods seem more capable of detecting this sub-population. The last part of the thesis is dedicated to the research of stochastic algorithms that improve the computation of NP methods. A perturbed stochastic gradient algorithm is proposed.