Dysfonctionnement du glucose sensing cérébral : altération de la signalisation redox dans l'hypersensibilité hypothalamique au glucose chez le rat Zücker obèse

par Anne-Laure Colombani

Thèse de doctorat en Physiopathologie

Sous la direction de Corinne Leloup.

Soutenue en 2009

à Toulouse 3 .

mots clés

• Glucose
• Zücker
• Hypothalamus
• Signalisation redox
• Obésité
• Hypothalamus
• Oxydoréduction -- Effets physiologiques
• Obésité
• Glucose -- Métabolisme

Résumé

L'homéostasie énergétique se définit comme le maintien de l'équilibre entre les apports et les dépenses d'énergie. La rupture de cet équilibre conduit au développement de désordres métaboliques et notamment de l'obésité, du diabète de type II. La régulation nerveuse de cet équilibre est principalement assurée par l'hypothalamus. Il existe dans cette structure des neurones spécialisés dont l'activité électrique est modifiée par des signaux nerveux, métaboliques et hormonaux. Nous avons travaillé sur la détection du glucose dans cette structure. Cette détection au niveau hypothalamique est possible grâce au mécanisme de " glucose sensing " qui permet l'élaboration d'une réponse adaptée. Lors de l'utilisation du glucose, il y a formation d'Espèces Actives de l'Oxygène d'origine mitochondriale (mEAOs) par la chaîne respiratoire mitochondriale (CRM). Le phénomène du " glucose sensing " hypothalamique requiert une signalisation redox mettant en jeu ces mEAOs. Ainsi, lors d'une hyperglycémie, la production hypothalamique de mEAOs est indispensable à l'augmentation de l'activité électrique globale dans l'hypothalamus, et de la sécrétion d'insuline qui suit en périphérie. Au cours de l'obésité accompagnée d'une insulino-résistance, il existe un dysfonctionnement du " glucose sensing " hypothalamique. Dans le modèle de rat Zücker obèse et insulino-résistant, ce dysfonctionnement se traduit par une hypersensibilité au glucose qui se traduit par une altération de la sécrétion d'insuline. Mon projet de thèse a consisté à déterminer dans ce modèle génétique d'obésité si cette hypersensibilité résulte d'un dysfonctionnement de la signalisation mEAOs dépendante. Nos résultats ont mis en évidence des taux de défenses antioxydantes plus faibles chez le rat obèse (augmentation du ratio glutathion oxydé/glutathion total) associé à une diminution de l'activité d'enzymes antioxydantes (SOD et GPx) dans l'hypothalamus. . .

Titre traduit

Enhanced hypothalamic glucose sensing in obesity : altération of redox signaling

Résumé

Energy homeostasis is defined as the steady level of the balance between energy inputs and outputs. The unbalance leads to the development of metabolic disorders including obesity, diabetes type II. The nervous regulation of this balance is primarily provided by the hypothalamus. There is, within this structure, specialized neurons whose electrical activity is altered by neural, metabolic and hormonal signals. We work on the detection of glucose in this structure. This detection is allowed through the mechanism of glucose sensing, which triggers the development of an appropriate response. During the glucose metabolism, mitochondrial Reactive Oxygen Species (mROS) are produced by the mitochondrial respiratory chain. We showed the hypothalamic glucose sensing mechanism requires a redox signaling involving these mROS. Thus, during hyperglycemia, the production of hypothalamic mEAOs is essential to increase the overall electrical activity in the hypothalamus and the secretion of insulin that follows in periphery. In obesity coupled with insulin resistance, the hypothalamic glucose sensing mechanism becomes aberrant. In the Zücker obese and insulin resistant rat, this alteration results in hypersensitivity to glucose, which finally results in impaired insulin secretion. My PhD's programm was to determine in this genetic model of obesity whether hypersensitivity results from a dysfunction of the redox mROS-dependent signaling. Our results show that antioxidant defences are lower in obese rats (increased oxidized glutathione ratio) associated with decreased activity of antioxidant enzymes (SOD and GPx) in the hypothalamus. In addition, aconitase activity, a ROS-inhibited enzyme of the Krebs cycle, is reduced by 40%. This is associated with an abnormal production of hypothalamic mROS in response to glucose. In addition, the oxidative potential of hypothalamic cells is increased. These data, combined with oxygraphic studies show a large increase of mitochondrial respiratory chain capacity at hypothalamic level. . .