Le récepteur B1 des kinines dans la fibrose rénale : des mécanismes au potentiel thérapeutique

The Kinin B1 receptor in renal fibrosis : from mechanisms to therapeutic strategies

• Auteur / Autrice : Julie Klein
• Direction : Joost-Peter Schanstra, Jean-Loup Bascands
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Innovation pharmacologique
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hormones -- Récepteurs

Glomérule du rein

Kinines

Fibrose

Rein

Mots clés libres

Kinine

Récepteur B1

Fibrose rénale

Inflammation

Chimiokine

Glomérulonéphrite

Obstruction urétérale unilatérale

Résumé

Lutter contre le développement de la fibrose rénale représente un enjeu majeur afin de limiter l'évolution vers l'insuffisance rénale. De plus en plus d'équipes de recherche cherchent à en comprendre les mécanismes afin d'ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ce contexte, mon travail de thèse s'est intéressé plus particulièrement au ciblage de l'inflammation chronique dans cette pathologie. Le récepteur B1 des kinines (B1R) est un récepteur à sept domaines transmembranaires impliqué dans la douleur et l'inflammation. Indétectable à l'état physiologique et induit lors de l'inflammation, l'efficacité de son blocage a été prouvée dans des modèles de pathologies inflammatoires chroniques ou dans le contrôle de la douleur neuropathique et inflammatoire. Cette thèse rapporte ici les premiers résultats prouvant le rôle du B1R dans la progression de la fibrose rénale. Grâce à l'utilisation d'un modèle accéléré de fibrose tubulo-interstitielle chez l'animal, le modèle d'obstruction urétérale unilatérale (OUU), nos travaux ont montré dans un premier temps que l'invalidation génétique du B1R et son blocage pharmacologique, avant ou après la mise en place des lésions, exercaient un effet anti-inflammatoire et anti-fibrosant dans ce modèle. Des études menées in vivo et in vitro nous ont permis de décrypter les mécanismes mis en jeu dans cet effet. En effet, nous montrons ici que le blocage du B1R dans l'OUU diminue l'expression de la cytokine pro-fibrosante CTGF ainsi que l'expression des chimiokines CCL2 et CCL7, connues pour être impliquées dans le recrutement des macrophages, et que cet effet est dû à une action directe sur les cellules rénales. Dans un second temps, nous avons confirmé ces résultats dans un modèle plus progressif de néphropathie, la glomérulonéphrite induite par le sérum néphrotoxique. Ainsi, tout comme dans l'OUU, le blocage du B1R dans ce modèle diminue la fibrose, l'inflammation, et l'expression des chimiokines CCL2 et CCL7. Ce modèle nous a également permis de montrer que le traitement retardé diminuait les lésions glomérulaires et tubulaires et améliorait la perte de la fonction rénale. Enfin, nous montrons pour la première fois que l'expression du B1R est induit chez l'Homme au cours de néphropathies associées à l'inflammation. En conclusion, cette thèse montre que le blocage du B1R permet de réduire de manière significative la progression de la fibrose rénale chez l'animal grâce à son rôle dans la modulation de l'inflammation.

New molecules and agents to limit the development of renal fibrosis and slow down the progression towards end-stage renal disease are needed. In the past twenty years, many efforts have been made to understand the mechanisms of renal fibrosis with the final goal to develop new therapeutic strategies. In this context, my work has focused on the chronic inflammatory processes involved in this pathology. The kinin B1 receptor (B1R) is a seven transmembrane receptor involved in pain and inflammation. Hardly detectable during physiological states, the B1R is overexpressed during inflammation. The therapeutic potential of B1R blockade has been demonstrated in a variety of models associated with chronic inflammation and in the control of inflammatory or neuropathic pain. This thesis is the first report presenting data of the role of this receptor in the progression of renal fibrosis. Using the Unilateral Ureteral Obstruction (UUO) model, an accelerated experimental model of renal fibrosis, it was shown that genetic ablation or pharmacological blockade of the B1R, before or after the initiation of the pathology, was able to limit inflammation and the development of fibrosis. In vivo and in vitro mechanistic studies demonstrated that this effect involved direct inhibition of CTGF, CCL2 and CCL7 expression (three cytokines that promote fibrosis and macrophage recruitment) by renal cells. We then confirmed these results in a more progressive model of nephrotoxic serum induced nephritis. In this model delayed B1R blockade reduced also fibrosis, inflammation and CCL2 and CCL7 expression. In addition, delayed treatment with a B1R antagonist reduced glomerular and tubular lesions and improved renal function. Finally, we observed, for the first time, that the B1R is overexpressed in human renal biopsies of nephropathies associated with inflammation. In conclusion, this thesis shows that delayed B1R blockade is able to reduce significantly the progression of renal fibrosis in animals most probably by modulation of inflammation.