Apport du suivi pharmacodynamique des immunosuppresseurs en transplantation d'organes

par Cindy Canivet

Thèse de doctorat en Physiopathologie

Sous la direction de Nassim Kamar et de Robert Salvayre.

Soutenue en 2009

à Toulouse 3 .

mots clés

• Pharmacodynamique
• Immunosuppresseurs
• Transplantation
• Cytométrie de flux
• Immunologie de transplantation
• Immunosuppresseurs
• Pharmacodynamie

Résumé

Au cours de ces travaux, nous avons étudié en cytométrie de flux, la prolifération, l'expression des marqueurs d'activation CD25 et CD71 et la sécrétion des cytokines intra-cytoplasmique IL-2 et TNF-alpha des lymphocytes T, chez des patients en attente de greffe et des patients greffés rénaux et hépatiques. Nous avons montré que les patients en attente de greffe hépatique, du fait d'une hépatite C, ont une prolifération et une activation des lymphocytes T plus importante que les patients en attente de greffe pour une autre pathologie hépatique. De plus ceux atteints d'une hépatopathie ont une sécrétion de cytokines plus importante que les personnes saines. Ces observations pourraient expliquer le risque plus élevé de rejet aigu après transplantation hépatique chez les patients infectés par le virus de l'hépatite C. Par la suite, nous avons comparé le statut immunitaire de patients en attente de greffe rénale (sous dialyse), avec celui de patients transplantés rénaux et celui de volontaires sains en fonction de leur âge. Dans chaque groupe de patients, nous avons constaté une corrélation entre l'âge du receveur et la sécrétion de TNF-alpha. Nous avons également utilisé l'approche de l'étude pharmacodynamique pour comparer différents immunosuppresseurs. Nous avons comparé l'effet immunosuppresseur du léflunomide avec celui du mycophénolate mofétil (MMF) chez des patients transplantés rénaux présentant une néphropathie à virus BK. Le léflunomide s'est avéré être aussi immunosuppresseur que le MMF, ce qui suggère que son effet bénéfique dans le traitement de la néphropathie à virus BK est dû, au moins en partie, à son activité antivirale. Puis nous avons comparé l'effet des deux formulations de l'acide mycophénolique : le MMF et le mycophénolate sodique (MPS). Le MPS tend à avoir une activité immunosuppressive légèrement moins importante que le MMF ; ceci peut-être le reflet des différences pharmacocinétiques entre les 2 formulations. Enfin, nous avons comparé les facultés immunosuppressives du belatacept à la ciclosporine A. L'étude pharmacodynamique des immunosuppresseurs a permis de comparer l'efficacité de différentes stratégies immunosuppressives visant à diminuer le taux d'anti-calcineurines administré chez des patients transplantés afin d'éviter leur effet néphrotoxique et diminuer le risque de perte de greffon. . .

Titre traduit

Pharmacodynamic monitoring of immunosuppressive drugs in organ transplantation

Résumé

To date, solid-organ transplantation is used worldwide. The use of novel immunosuppressive drugs improved both patients' and graft's survivals. However, these drugs have a narrow therapeutic window. The therapeutic drug monitoring has been set up to reduce the acute rejection rate and to better avoid the side effects. It relies on both pharmacokinetic and pharmacodynamic monitoring of immunosuppressive drugs. Using a flow cytometry whole blood assay, we assessed T-cell function, i. E. Intra-lymphocyte cytokine expression (IL-2 and TNF-alpha), T-cell activation (CD25 and CD71 expressions), and T-cell proliferation in different clinical situations before and after kidney and liver transplantation. First, we showed that patients waiting for a liver transplantation with an hepatitis C virus (HCV)-related cirrhosis have a higher proliferation and activation of T lymphocytes than patients awaiting for a liver transplantation with an other liver disease. Furthermore, patients with a liver disease have an increase of cytokines secretion compare to healthy volunteers. These observations could explain the higher level of graft rejection after liver transplantation in HCV-positive patients. Then we compared the immune status of dialysis patients, kidney-transplant patients, and healthy volunteers. We found decreased T-cell functions in kidney-transplant patients compared to healthy volunteers and dialysis patients, increased IL-2 expression in dialysis patients compared to healthy volunteers and in all three populations we found a correlation of age and TNF-alpha expression in T-cells. Latter, we used pharmacodynamic monitoring approach to compare various immunosuppressive drugs. First, we compared the effect upon T-cells of leflunomide and mycophenolate mofetil (MMF) in kidney-transplant patients with polyoma BK virus-associated nephropathy. Leflunomide was found to be as immunosuppressant as MMF. . .