Thèse soutenue

Effets anti-métastatiques de nouveaux m-bromobenzyl bisphosphonates non azotés et caractérisation de nouvelles lignées invasives issues d’un adénocarcinome métastatique de sein (MDA-MB-231)
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Auteur / Autrice : Mohamed Abdelkarim
Direction : Michel CrépinMélanie Di Benedetto
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génie biologique et médical
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Paris 13

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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La progression métastatique est la cause majeure de mortalité liée au cancer. L’approfondissement des connaissances sur la formation des métastases permet d’améliorer les traitements existants et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. La première partie de ce travail nous a permis de démontrer l’efficacité d’une nouvelle génération de bisphosphonates (BPs) non azotés avec un groupement bromo-benzyl au niveau de leur chaine latérale et avec ou sans alkylation des groupements phosphonates (BP7033Br et BP7033Br ALK). Ces deux BPs sont capables, in vitro, d’inhiber la prolifération, la motilité et l’invasion des cellules de cancer du sein MDA-MB-231. De plus, ils sont capables d’inhiber, in vivo, la croissance et l’angiogenèse tumorale chez la souris athymique. Seul le BP7033Br ALK est capable d’inhiber la formation des métastases osseuses et extra-osseuses dans un modèle de progression métastatique utilisant un système d’imagerie par bioluminescence IVIS (xenogen). Ce résultat montre que l’estérification des groupements phosphonates améliore les propriétés des BPs notamment au niveau des tissues extra-osseux et permet d’envisager de nouvelles applications thérapeutiques. La deuxième partie a permis d’établir et de caractériser, in vitro et in vivo, deux nouvelles lignées cellulaires INV (invasive) et REF (référence) ayant des capacités invasives différentes. Les cellules INV sont 4 fois plus invasives que les cellules REF. Dans cette étude nous avons montré, in vitro, que les cellules INV prolifèrent moins rapidement, qu’elles sont plus résistantes à l’apoptose et qu’elles expriment plus du facteur angiogéniques et ses récepteurs (VEGF, VEGFR2 et NRP1). In vivo, les cellules INV sont capables de développer des tumeurs sous-cutanées, plus volumineuses et plus angiogéniques par rapport aux cellules REF. En injectant ces deux lignées en intracardiaque, nous avons montré que les cellules INV forment plus de sites métastatiques par rapport aux cellules REF et diminue la survie des souris. L’ensemble de ce travail montre d’une part l’intérêt de l’estérification des groupements phosphonates pour cibler des métastases autres qu’osseuses, et d’autre part le rôle important du phénotype invasif d’une lignée de cancer de sein métastatique, dans la progression tumorale.