Petasis reaction for the synthesis of sialic acid analogs : towards the preparation of anti-influenza compounds

La condensation de Petasis dans la synthèse d’analogues de l’acide sialique : vers l’élaboration d’agents anti-influenza

• Auteur / Autrice : Aurélie Mathieu
• Direction : Jean-Marie Beau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neuraminidase

Influenzavirus

Acides sialiques

Résumé

Dans le but de préparer de nouveaux inhibiteurs de la neuraminidase, actifs contre les souches du virus influenza de la grippe, une nouvelle voie d’accès à des analogues de l’acide sialique a été envisagée. La stratégie est basée sur l’utilisation d’une réaction multi-composants de Petasis impliquant un acide boronique hautement fonctionnalisé, un α-hydroxyaldéhyde énantiomériquement enrichi et une amine. Dans un premier temps, une synthèse rapide et efficace de l’acide boronique désiré a été développée. Des α-hydroxyaldéhydes de structure et de stéréochimie souhaitées ont ensuite été obtenus avec de bons résultats notamment grâce à l’ouverture du (R)-glycidol par un réactif de Grignard suivie de l’oxydation sélective du diol terminal. Ces composés ont dans un deuxième temps été engagés dans la réaction de Petasis en présence de différentes amines et ceci a permis l’obtention diastéréosélective de divers aminoalcools très fonctionnalisés. A partir de ces structures, plusieurs voies ont été testées afin de fonctionnaliser convenablement la molécule et poursuivre la synthèse. En particulier, un composé proche des structures visées a été obtenu en une étape grâce à une cyclisation impliquant le chlorure de fer III hexahydraté.

A new route to sialic acid analogs has been developed to obtain new inhibitors of neuraminidase, molecules active against the influenza virus. The strategy is based on the use of a Petasis multicomponent reaction between a highly functionalized boronic acid, the (S)-isomer of an [alpha]-hydroxy aldehyde and an amine. A fast and efficient synthesis of the desired boronic acid was first developed. The enantioselective synthesis of α-hydroxyaldehydes was performed with good results notably when using the opening of (R)-glycidol by a Grignard reagent, followed by the selective oxidation of the chiral 1,2-diol at the primary position. These compounds were then engaged in the Petasis reaction with different amines allowing a diastereoselective synthesis of various highly functionalized trans amino alcohols. Thereafter, several routes were tested to functionalize these molecules. Particularly, an advanced intermediate of the desired structures was obtained in one step by an unprecedented cyclization using iron(III) chloride hexahydrate.