Nouvelles voies de différenciation des lymphocytes T CD4 et spondylarthrite expérimentale

par Simon Glatigny

Thèse de doctorat en Biologie des Articulations et Biomatériaux des Tissus Calcifiés

Sous la direction de Gilles Chiocchia et de Maxime Bréban.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .

mots clés

• Spondylarthrite
• Cellules dendritiques
• Lymphocytes T
• Antigène HLA-B27
• Modèles animaux de maladie humaine

Résumé

La spondylarthrite (SpA) est l'un des rhumatismes inflammatoires chroniques les plus fréquents, caractérisé par des atteintes inflammatoires du squelette axial et/ou périphérique, pouvant se combiner à diverses manifestations extra-articulaires. C'est une maladie multifactorielle fortement associée à la molécule HLA-B27, et déterminée par des facteurs génétiques et environnementaux. Le rôle propre du HLA-B27 dans la prédisposition à la maladie est encore largement inconnu. En 1990, JD Taurog et coll. Ont développé un modèle de rats transgéniques pour le HLA-B27 et la p2m humaine. Ces rats développent de façon spontanée tous les symptômes d'une SpA. Nous avons utilisé ce modèle pour caractériser le phénotype des lymphocyte; T (LT) CD4+ pathogènes au cours de cette maladie et avons mis en évidence l'expansion considérable d'une population de LT pro-inflammatoires récemment décrite et appelée Th-17, qui accompagne son développement. Cette population produit des quantités importantes d'IL-17 et de TNFalphacette dernière cytokine étant déjà identifiée comme cible de traitements extrêmement efficaces dans la SpA. Nous avons par ailleurs montré dans le laboratoire qu'il existait un déficit fonctionnel des cellules dendritiques (DC) de rats transgéniques HLA-B27 malades se traduisant par une réduction de leur capacité de stimulation des LT. Cependant, ces DC favorisent préférentiellement le phénotype Th-17 par un mécanisme dépendant de contacts directs avec les LT CD4+ et impliquant les molécules de costimulation. Nos études soulignent l'intérêt de bloquer la voie Th-17 comme cible thérapeutique au cours des pathologies inflammatoires articulaires.

Titre traduit

New ways of CD4 T cell differentiation in experimental Spondyloarthritis

Résumé

Spondyloarthritis (SpA) is a variety of inflammatory rheumatic disorder combining axial and peripheral enthesitis and/or arthritis, to frequent extraarticular manifestations,such as uveitis, psoriasis and inflammatory bowel diseases. Ail skeletal and extra-articular features of SpA are thought to be determined by shared genetic factors. Despite the well-established association of SpA with the class I major histocompatibility complex allele HLA-B27, there are still different parallel hypotheses on the relationship between HLA-B27 and disease mechanism. The present study was undertaken to investigate several characteristics of CD4+ T lymphocytes and dendritic cells (DCs), which are believed to be essential for the triggering of disease, in a HLA-B27-transgenic rat model of SpA. In this model first described in 1990 by Taurog and a/. , transgenic lines of rats spontaneously develop ail symptoms characteristic of human SpA. Using this model, we have shown here that IL-17A- and TNFalpha-producing CD4+ T cells, also called Th-17 cells, were selectively expanded in the lymph nodes of B27 rats, as compared to the controls. Furthermore, we have confirmed a defective functional capacity of DCs. This defect is characterized by a decreased ability to stimulate the proliferation CD4+ T cells. Moreover, in vitro co-cultures demonstrated that DCs from disease/prone rats preferentially induced Th-17 differentiation in CD4+ T cells, in a contact- dependent manner which may involve co-stimulatory molecules engagement. Our studies underscore the interest of blocking the Th-17 effector pathway as a therapeutic target in inflammatory joint diseases.