Résistance des cellules tumorales aux rétinoïdes : paramètres moléculaires prédictifs d'une réponse thérapeutique aux rexinoïdes et aux drogues épigénétiques

Tumor cells resistance to retinoids : molecular parameters predictive of a therapeutic response to rexinoids and epigenetic drugs

• Auteur / Autrice : Audrey Cras
• Direction : Christine Chomienne-Thomas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des cellules sanguines
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Régulation de l'expression des gènes tumoraux

effets des médicaments et substances chimiques

Activation de la transcription

Récepteurs à l'acide rétinoïque

Épigenèse génétique

Résistance aux médicaments antinéoplasiques

Résumé

Les rétinoïdes participent à la régulation de processus biologiques essentiels tels que la croissance cellulaire, la différenciation et l'apoptose. Les effets de l'acide rétinoïque s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs nucléaires - les récepteurs de l'acide rétinoïque (RAR) et les récepteurs X aux rétinoïdes (RXR) - qui agissent en tant que facteurs de transcription dépendants du ligand. Malgré le succès de l'acide rétinoïque tout-trans (ATRA) en tant qu'agent différenciant dans la leucémie aiguë promyélocytaire, l'utilisation des rétinoïdes en clinique reste limitée. Dans ce travail, nous avons étudié l'action des rétinoïdes dans des modèles cellulaires de tumeurs résistantes aux rétinoïdes, les cancers différenciés de la thyroïde et les leucémies aiguës myéloïdes. Nos résultats soulignent l'importance du profil d'expression des RAR et des RXR, ainsi que de leur induction dans la sensibilité des cellules aux rétinoïdes. Le bexarotène, un agoniste RXR, inhibe la croissance cellulaire et la capacité d'invasion de cellules tumorales résistantes à l'ATRA par répression transcriptionnelle de la voie de signalisation NF-kB. En outre, la résistance aux rétinoïdes est associée à un défaut de fonctionnalité du complexe transcriptionnel des RAR suite à des modifications épigénétiques. Cependant, la combinaison de l'ATRA avec des molécules modifiant la structure de la chromatine permet de lever la répression transcriptionnelle et d'induire l'expression des RAR dans des lignées résistantes à l'ATRA seul. L'analyse du profil de méthylation de l'ADN confirme que la modulation épigénétique peut expliquer l'efficacité de cette combinaison thérapeutique. Ces travaux nous ont permis, d'une part de définir des paramètres moléculaires prédictifs d'une réponse aux rétinoïdes et, d'autre part d'identifier des moyens thérapeutiques pour contourner la résistance et/ou pour restaurer la sensibilité à l'ATRA.

Retinoids are involved in the regulation of key biological processes such as cell growth, differentiation and apoptosis. The effects of retinoic acid are mediated through nuclear receptors - retinoic acid receptors (RAR) and retinoid X receptors (RXR) - which act as ligand-dependent transcription factors. Despite the success of retinoic acid all-trans (ATRA) as differentiating agent in acute promyelocytic leukemia, the clinical use of retinoid remains limited. In this work, we studied retinoid actions in retinoid-resistant tumors cellular models, differentiated thyroid cancers and acute myeloid leukemia. Our results highlight the importance of RAR and RXR expression profile, and their induction in the retinoid sensitivity of cells. Bexarotene, a RXR agonist, inhibits cell growth and invasion ability of tumor cells resistant to ATRA by transcriptional repression of NF-kB signaling pathway. In addition, retinoid résistance is associated with lack of functionality of RAR transcriptional complex by epigenetic modifications. However, combination of ATRA with molecules modifying chromatin structure removes the transcriptional repression and induces the expression of RAR in ATRA-resistant cells. DMA methylation pattern analysis confirms that epigenetic modulation may be linked to drug efficacy. This work has enabled us, first, to define molecular parameters predictive of retinoid response, and secondly to identify therapeutic ways to bypass resistance and/or to restore ATRA sensitivity.