Etude du rôle du peptide AcSDKP dans l'hématopoïèse chez la souris et de l'angiotensine II dans l'érythropoïèse humaine

par Sabrina Badaoui

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de William Vainchenker.

Soutenue en 2009

à Paris 7 .

mots clés

• Angiotensine-II
• Hématopoïèse
• Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
• Érythropoïèse

Résumé

Le système rénine-angiotensine semble jouer un rôle dans la régulation de l'hématopoïèse par l'intermédiaire des peptides N-acetyl- seryl-aspartyl-lysyl-proline (AcSDKP), un régulateur négatif de l'hématopoïèse, et angiotensine II, un facteur de croissance, respectivement catabolisé et métabolisé par l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (EGA). Les traitements anticancéreux induisent des effets myélosuppresseurs qui pourraient être limités par l'adjonction d'inhibiteurs du cycle cellulaire tel qu'AcSDKP. Chez la souris, nous avons montré que l'utilisation d'un inhibiteur de l'ECA dans un modèle d'irradiation létale induit une radioprotection liée à l'inhibition de la production d'angiotensine II. Pour établir la fonction de AcSDKP, Fhématopoïèse de souris « knock in» du domaine N-terminal de l'ECA présentant une accumulation d'AcSDKP sans modification du taux d'angiotensine II a été étudié. Ces souris ont une hématopoïèse nonnale qui ne diffère pas de celle des souris sauvages à l'état de base comme après traitement au 5-Fluoro-Uracil suggérant qu'AcSDKP ne joue pas un rôle important dans le contrôle du cycle des progéniteurs hématopoïétiques in vivo. Le rôle de l'angiotensine II a été étudié sur l'érythropoïèse humaine in vitro comme modèle pour montrer son rôle de facteur de croissance. In vitro, l'angiotensine II a un rôle direct mineur sur l'érythropoïèse en augmentant la prolifération induite par l'Epo. Cet effet mineur est lié au faible niveau d'expression de son récepteur ATI. Les effets de ce peptide sur l'érythropoïèse, et non la production d'Epo, pourraient donc être indirects en agissant sur les cellules stromales qui composent la niche hématopoïétique.

Titre traduit

The role of AcSDKP into hematopoiesis in vivo and the fonction of Angiotensin II into human erythropoiesis in vitro

Résumé

The renin angiotensin System has critical functions in regulating blood pressure and may act on the hematopoietic System. Angiotensin I converting enzyme (ACE) is the key molecule in the SRA by cleaving angiotensin I into angiotensin II and hydrolyzing bradykinin but it also hydrolyses other substrates as a molecule inhibiting the entry in S phase of early hematopoietic progenitors: the peptide N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-prolyl (AcSDKP). The negative regulators of hematopoiesis may preserve the hematopoietic toxicity of irradiation but the clinical application of AcSDKP is limited by its short half-life. To prevent its degradation, we tested if pharmacologic inhibition of ACE induces a myeloprotective effect in a mouse irradiation model. A signifîcant radioprotection was observed, but was likely due to angiotensin II production inhibition. To study the role of AcSDKP on hematopoiesis we used a mouse ACE « Knock in » (ACE 7/7) characterized by an increased concentration of AcSDKP without modification of the angiotensin II concentration. We demonstrate that in vivo chronic elevation of AcSDKP has no effect on hematopoiesis in basal or stress conditions after induction of a myelosuppression. We study the role of angiotensin II as growth factor of human adult erythropoiesis. In vitro, angiotensin II has a minor direct effect on erythropoiesis by weakly increasing the erythropoietin (EPO) induced erythroid proliferation and reinforcing EPO signaling. This moderate effect contrasting with the marked effect of angiotensin II on in vivo erythropoiesis suggests that a part of the effects of angiotensin II may be indirect and mediated through regulatory cells such as stromal cells.