Modélisation moléculaire d'interactions non-liantes dans des systèmes biomolécules-ligands

Molecular modeling of non-bonding interactions in biomolecules-ligand systems

• Auteur / Autrice : Aixiao Li
• Direction : Michel Delamar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie informatique et théorique
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Simulation numérique

Liaison hydrogène

Kinase-2 cycline-dépendante

antagonistes et inhibiteurs

Kinase-4 cycline-dépendante

Modèles moléculaires

Résumé

Ce travail est consacré à la modélisation des interactions entre des inhibiteurs et des molécules impliquées dans la cancérisation, dans le but notamment d'établir de manière précise les modes d'interaction biomolécules-ligand. Dans la famille des CDK (cyclin dépendant kinases) nous nous sommes intéressés à la sélectivité que présente un nouvel inhibiteur (2PU) vis-à-vis de CDK4 par rapport à CDK2. Les méthodes employées : dynamique moléculaire, calculs d'énergies d'interaction, docking et méthodes mixtes du type ONIOM ont permis d'établir les raisons précises de la sélectivité en mettant en évidence des interactions privilégiées (notamment des liaisons H) entre l'inhibiteur et CDK4. Sur le plan méthodologique la méthode ONIOM (à deux ou trois couches) a fait l'objet d'une étude minutieuse et originale quant à la procédure de définition de la partition du système. Une nouvelle approche est proposée. La stabilisation du DNA G-quadruplex par un nouveau ligand (TQMP) a également été étudiée par dynamique moléculaire, ce qui a permis de préciser les modes d'interaction et de démontrer la sélectivité de l'un des deux sites possibles d'interaction.

This work is devoted to modelling the interactions between some inhibitors and molecules involved in cancer development and aims at precisely establishing the interactions modes between the ligands and the biomolecules. In the CDK (cyclin dependant kinases) family we have examined the selectivity of a new inhibitor (2PU) towards CDK4 as compared to CDK2. The techniques we have used : molecular dynamics interaction energies calculation, molecular docking and mixed methods of the ONIOM type allowed us to establish the precise causes of this selectivity, showing the existence of specific interactions (H bonds, among others) between the inhibitor and CDK4. From a methodological point of view, the ONIOM method (with 2 or 3 layers) has been carefully examined with respect to the System partitioning procedure. A new approach is proposed. The stabilisation of G-quadruplex DNA by a new ligand (TQMP) has also been studied with molecular dynamics, which allowed establishing the interaction modes and show the selectivity of one of the 2 possible interaction sites.