Etude du rôle de la protéine sérum amyloïde A dans la biologie de l'adipocyte

par Aurélie Parisot-Faty

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Pascal Ferré.

Soutenue en 2009

à Paris 6 .

mots clés

• Serum amyloide A
• Adipocyte
• Résistance à l'insuline
• Réponse de phase aigue
• Efflux de cholestérol
• Obésité

Résumé

La sérum amyloïde A (SAA) est une protéine de phase aiguë sécrétée par les hépatocytes en réponse à différentes agressions et dont la sécrétion est contrôlée par des cytokines pro-inflammatoires. Cette protéine est associée aux HDL (high density lipoprotein) et joue un rôle important dans le métabolisme du cholestérol. La première partie de ce travail étudie l’implication de SAA dans les modifications métaboliques adipocytaires au cours de la réponse de phase aiguë. Dans différents modèles d’adipocytes humains différenciés, l’exposition à des HDL enrichies en SAA (saaHDL) ou à SAA induit un phénotype de résistance à l'insuline, caractérisé par une diminution du stockage des lipides et du captage du glucose, associé à une augmentation de la lipolyse caractéristique de la phase aiguë. Au niveau moléculaire, SAA inhibe l'expression des gènes des trois principaux facteurs de transcription adipocytaire PPAR2, C/EBP et SREBP-1c. De plus, l'activation de la voie de signalisation NF-B par SAA induit la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines. La deuxième partie de ce travail porte sur la régulation et le rôle de la production de SAA par les adipocytes, car, dans l’obésité, SAA est exprimée au niveau des adipocytes. Nous avons pu montrer que la production de SAA par les adipocytes humains est induite lors de leur exposition à des milieux conditionnés de macrophages du tissu adipeux, contexte inflammatoire identique à celui de l’obésité. Des études réalisées en collaboration ont montré que l’expression adipocytaire de SAA est corrélée avec l’expression d’ABCA1: ceci suggère une implication de la SAA produite par les adipocytes dans l’efflux de cholestérol. Nous avons d’ailleurs montré que SAA augmente l’efflux de cholestérol via le transporteur ABCA1 dans les adipocytes humains in vitro. En plus de son rôle bien caractérisé dans le transport inverse du cholestérol, SAA a des effets directs sur le métabolisme des adipocytes humains. Ces changements métaboliques pourraient être responsables de l'état de résistance à l'insuline des adipocytes observé au cours de la réponse de phase aiguë, ainsi que dans des conditions physiopathologiques d'une exposition prolongée à SAA comme l'obésité. Ce travail suggère également que SAA est un acteur dans le dialogue entre les adipocytes hypertrophiés et les macrophages par la régulation de l'efflux de cholestérol par les adipocytes.

Titre traduit

Study of the role of serum amyloid a protein in the biology of adipocyte

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