Le récepteur nucléaire HNF-4α : un facteur au carrefour entre homéostasie, architecture et fonction de l'épithélium intestinal adulte

par Anne-Laure Cattin

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Agnès Ribeiro-Pillet.

Soutenue en 2009

à Paris 6 .

mots clés

• Homéostasie intestinale
• Récepteur nucléaire HNF-4α
• Stratégie cre-lox
• Barrière intestinale
• Absorption des acides gras

Résumé

L’épithélium intestinal est un système en renouvellement constant. Son homéostasie repose sur la coordination précise des processus de prolifération, de différenciation et de survie cellulaire. L’objectif de mon travail de thèse a été d’étudier le rôle du facteur de transcription HNF-4α dans l’homéostasie, l’architecture et la fonction de l’épithélium intestinal. Dans un modèle de souris adultes, où l’invalidation du gène Hnf-4α est inductible et spécifique de l’intestin, j’ai montré qu’HNF-4α est un acteur clé du maintien de l’homéostasie de cet épithélium : HNF-4α module la prolifération dans les cryptes, en interférant avec la signalisation Wnt/β-caténine ; il régule négativement l’expression de Math-1 et limite l’engagement des progéniteurs en cellules mucosécrétrices ; il participe à la différenciation des entérocytes et des cellules entéroendocrines. HNF-4α joue aussi un rôle majeur dans la fonction intestinale de barrière, sa perte s’accompagnant de modifications d’expression et d’organisation des composants des jonctions serrées et d’une augmentation de la perméabilité paracellulaire. Enfin, HNF-4α est nécessaire au maintien d’un transfert intestinal efficace des lipides alimentaires dans la circulation, et intervient dès l’étape entérocytaire de captage des lipides alimentaires. En conclusion, dans l’intestin, HNF-4α est au carrefour entre homéostasie, architecture cellulaire et fonction de transfert des lipides alimentaires. Ses effets sur la voie Wnt/β-caténine nous conduisent à émettre l’hypothèse qu‘Hnf-4α est un gène suppresseur de tumeur, concernant entre autres le cancer colorectal.

Titre traduit

The nuclear receptor HNF-4α : a factor at the crossroads between homeostasis, architecture anf function of the adult intestinal epithelium

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