Développement de modèles cellulaires infectés par des prions humains et recherche de molécules thérapeutiques

par Mathieu Charveriat

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Jean-Philippe Deslys.

Soutenue en 2009

à Paris 6 .

mots clés

• Maladies à Prions
• Thérapeutique
• Déstabilisation des protéines
• Méthodes diagnostiques
• Susceptibilité cellulaire
• Infection cellulaire
• Permissivité cellulaire
• Topisme de souches
• Réplication des Prions

Résumé

Il persiste actuellement un risque de santé publique, lié à la transmission iatrogène des maladies à Prions, notamment par transfusion sanguine. De plus, aucune thérapeutique n’est à ce jour efficace, et les phénomènes de susceptibilité cellulaire à l’infection demeurent pour le moment peu caractérisés. Il est donc essentiel de mieux comprendre les raisons pour lesquelles seuls certaines cellules répliquent les Prions, et de développer de nouveaux traitement. En premier lieu, ce projet envisage de chercher de nouvelles molécules efficaces contre ces Prions. Lors du criblage de la chimiothèque de l’ICSN, nous avons découvert deux types d’inhibiteurs de la réplication des Prions en culture cellulaire. Un nouveau mécanisme de déstabilisation du précurseur du Prion a été mis en évidence. En second lieu, ce travail de thèse vise à mieux appréhender les phénomènes de susceptibilité cellulaire à l’infection par les Prions humains. Les modèles exprimant la PrP humaine, en dépit de nombreuses tentatives, se sont révelés résistants aux Prions humains, en revanche nous avons démontré qu’une lignée murine pouvait répliquer d’une façon subchronique les Prions humains

Titre traduit

Development of cellular models infected by human prions and search for new therapeutics

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