Mécanismes de régulation des βarrestines et des récepteurs couplés aux protéines G : Oligomérisation et échafaudage moléculaire

par Cédric Boularan

Thèse de doctorat en Biologie Cellulaire

Sous la direction de Stefano Marullo.

Soutenue en 2009

à Paris 5 .

mots clés

• Bêta-arrestines
• Chimiokines
• Protéine p53 suppresseur de tumeur
• Récepteurs couplés aux protéines G
• Protéines proto-oncogènes c-mdm2

Résumé

Les βarrestines (βarrs) contrôlent dans le temps et l'espace la signalisation en aval des récepteurs couplés aux protéines G en favorisant leur désensibilisation et leur endocytose. Les βarrs participent également à différentes voies de signalisation et leur capacité d'échafauder de multiples complexes expliquent la pléiotropie de leurs fonctions biologiques. Nos travaux montrent que l'oligomérisation des βarrs stabilise le suppresseur de tumeur p53. En délocalisant la protéine Mdm2, la quantité d'oligomères de βarr2 transitant par le noyau contrôle la transition G2/M. De plus, la progression du cycle cellulaire est liée à la localisation deβarr2 au centrosome et au cil primaire. Nos travaux étayent l'hypothèse que ce ne sont plus les protéines mais les complexes moléculaires qu'elles mettent en œuvre qui régulent les fonctions cellulaires. Nos données permettent d'envisager la βarr2 en tant que suppresseur de tumeurs dont l'implication dans les processus cancéreux doit être étudiée.

Titre traduit

Cellular and molecular regulation of beta-arrestins and G protein coupled receptors : Scaffolding and oligomerization properties

Résumé

G protein coupled receptor (GPCR) are spatio-temporal regulated by βarrestins proteins (βarrs) that mediate desensitization, endocytosis or modulation of signaling pathway. Oligomerization and scaffolding concepts explain the multiplicity of parrs functions. Our work focused on the role played by these multimolecular complexes. We showed that βarr2 oligomerizatio i, coupled to its nucleo-cytoplasmic shuttling, inhibited Mdm2-dependant degradation of p53 to mediate cell cycle regulation. We have also shown that βarr2 localizations to centrosome and to primary cilium are involved in proliferation processes. Altogether, these data supported the hypothesis that rather than proteins alone, multimolecular complexes are key regulator of cellular functions. Moreover, our data also revealed the βarr2 could be a tumor suppressor, and constitued a new target in tumoral processes.