Impact des polymorphismes constitutionnels et des altérations génétiques somatiques sur l'efficacité et la toxicité des chimiothérapies anti-tumorales dans le cancer colorectal

Impact of germline polymorphisms and somatic genetic alterations on efficacy and toxicity of cytotoxic agents in colorectal cancer

• Auteur / Autrice : Valérie Boige
• Direction : Philippe Beaune
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009 ; Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Tumeurs colorectales

Polymorphisme génétique

Chimiothérapie anticancéreuse

Pharmacogénétique

Résumé

Les objectifs de nos travaux étaient la recherche de biomarqueurs moléculaires prédictifs de la tolérance et de l'efficacité des chimiothérapies utilisées dans le colorectal (CCR) métastatique. Nous avons tout d'abord effectué le génotypage de 19 polymorphismes présents au sein de 8 gènes connus ou suspectés d'être impliqués dans la voie du 5FU, de l'oxaliplatine, ou de l'irinotécan, à partir de FADN extrait du sang de 346 patients traités dans le cadre d'un essai de phase III. Cet essai comparait une chimiothérapie séquentielle par 5FU (schéma LV5FU2) suivie d'une association 5FU plus oxaliplatine (schéma FOLFOX), à une chimiothérapie combinée de type FOLFOX d'emblée en première ligne de traitement. Nous avons trouvé un risque de toxicité hématologique sévère sous FOLFOX significativement augmenté chez les patients porteurs de l'allèle ERCC2-K751QC. La présence de l'allèle TS-5 'UTR3RG du gène de la thymidylate synthase était associée à un taux de réponse significativement plus élevé sous LV5FU2. Le taux de réponse au FOLFOX en 2eme ligne était significativement supérieur chez les patients porteurs de l'allèle ERCC1-IVS3+74G, et chez ceux ayant au moins un allèle de GSTT1 présent. L'analyse prédictive a montré un effet dépendant du traitement de certains polymorphismes. En effet, une survie sans progression significativement allongée par l'ajout de l'oxaliplatine en lere ligne a été observée uniquement chez les patients ayant un génotype TS-5 'UTR2R/2R or 2R/3R, suggérant l'absence de bénéfice d'une bithérapie par FOLFOX d'emblée en première ligne chez les patients TS-5'UTR3R/3R. Par ailleurs, l'étude de plusieurs altérations moléculaires somatiques affectant les effecteurs des voies de signalisation intracellulaire situées en aval du REGF (voies RAS/MAPK et PI3K/AKT) nous ont permis de montrer que les mutations du gène KRAS étaient un facteur de résistance au cetuximab, et qu'elles étaient également délétères en ternies de survie. Nous avons montré que la valeur prédictive et pronostique de ces mutations était supérieure à celle de la toxicité cutanée induite par le cetuximab, et indépendante de celle-ci. Ces travaux montrent que l'étude des polymorphismes constitutionnels et des altérations génétiques somatiques permettent de prédire l'efficacité et la toxicité des chimiothérapies anti-tumorales dans le cancer colorectal, et ainsi d'orienter la stratégie thérapeutique à l'échelle de l'individu.